Completo

Introducción: La Organización Mundial de la Salud (OMS) estimó en 2015 que las enfermedades cardiovasculares (ECV) re- presentaban la causa más frecuente de mortalidad en el ámbito mundial. Asimismo, reconoce que dicha epidemia avanza rápidamente tanto en los países desarrollados como en los que se encuentran en vías de desarrollo. (1) En América Latina y el Caribe las ECV representan 37.6% del total de las defunciones. A nivel nacional, este grupo de enfermedades constituye un problema de salud pública, y al igual que ocurre en otros países del mundo, es el resul- tado de una escalada epidemiológica; constituyendo así, la primera causa de muerte con 128 731 defunciones por enfermedades isquémicas del corazón y 34 106 por enfer- medades cerebrovasculares durante el año 2015. (2)

En México, a través de múltiples acciones, se ha logrado un aumento de la esperanza de vida, la cual se sitúa actualmente en 77.2 años, y se espera sea de 78.13 años para el 2020, lo que se traduce en un envejecimiento poblacional, en consecuencia, otras enfermedades, las crónico-degenerativas, juegan un papel primordial, situándose como una de las principales causas de mortalidad general. La diabetes mellitus (DM), la hipertensión arterial (HTA), las dislipidemias y la obesidad destacan entre estos padecimientos por su elevada prevalencia y graves complicaciones, y son considerados factores de riesgo que elevan la probabilidad de presentar enfermedades cardiovasculares. (1, 2) 

Diversos estudios realizados en nuestro país muestran de manera consistente un incremento en la prevalencia de enfermedades crónico-degenerativas. De tal manera que, según la Encuesta Nacional de Salud y Nutrición de Me- dio Camino 2016 la prevalencia de DM en el país pasó de 9.2% en 2012 a 9.4% en 2016, mientras que la de HAS fue de 25.5%, manteniéndose prácticamente sin cambios entre 2012 y 2016. (3)

Aunado a lo anterior, un aumento en los estilos de vida insalubres, determinan un incremento de la prevalencia de complicaciones. Así, en la Encuesta Nacional de Adicciones (ENA) en 2014, encontró una prevalencia de tabaquismo de 16.4% y alcoholismo de 63%, siendo estos igualmente considerados como factores de riesgo cardiovascular. (4) Como resultado, los años de vida potencialmente perdidos en nuestro país debido a enfermedades cardiovasculares han ido en aumento. Dadas estas premisas, el Plan de Acción Mundial para la Prevención y el Control de las Enfermedades no Transmisibles 2013-2020 de la OMS tiene como objetivo lograr para 2025 a través de 9 metas mundiales de aplicación vo- luntaria, una reducción relativa de 25% o limitación de la prevalencia de HAS, y asegurar que al menos 50% de las personas que lo necesitan reciban farmacoterapia y asesoramiento para prevenir las enfermedades cardiovasculares. (5) De este modo, la píldora combinada de dosis fija para la prevención de ECV (polipíldora) puede ayudar a lograr dichos objetivos.

La primera publicación de píldoras combinadas de dosis fija de la que se tiene registro fue la solicitud de patente presentada por Wald NJ y Law MR en abril de 2000, quie- nes poco tiempo después exhibieron una nueva solicitud de marca para el compuesto de nombre “Polypill”. Ellos proponían una estrategia para prevenir en gran medida las ECV con mínimos efectos adversos, mediante la adminis- tración simultánea de la combinación de medicamentos y vitaminas, para su uso en una sola píldora diaria, capaz de reducir cuatro factores de riesgo cardiovascular [colesterol de lipoproteínas de baja densidad (c-LDL), presión arterial, homocisteína sérica y agregación plaquetaria] indepen- dientemente de sus valores pretratamiento.

Ellos determinaron la formulación de su polipíldora mediante el análisis estadístico de múltiples ensayos clínicos en los que se emplearon estos grupos farmacológicos, calcularon la reducción del riesgo relativo ofrecido por cada sustrato individual y escogieron dosis submáximas de medicamentos genéricos para disminuir tanto los eventos adversos como los costos, dando como resultado un comprimido que asocia una estatina [atorvastatina (10 mg) o simvastatina (40 mg)]; tres fármacos antihipertensivos (tiazida, β-bloqueador y un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina), cada uno a la mitad de la dosis estándar; ácido fólico (0,8 mg); y ácido acetil salicílico (75 mg). Y estimaron que administrado en intervenciones de prevención primaria a personas mayores de 55 años y de pre- vención secundaria a cualquier edad, podría reducir 88% la incidencia de enfermedades isquémicas del corazón y 80% de enfermedades cerebrovasculares, con el beneficio adicional de que un tercio de las personas que lo recibieran ganarían alrededor de 11 años de vida sin accidentes isquémicos coronarios y/o cerebrales, y con un 8-15% de sintomatología secundaria dependiente de la asociación específica de los fármacos.

La razón principal de esta polipíldora fue mejorar el acceso y la adhesión a la polifarmacia. Originalmente se sugirió que dicho enfoque de administración de fármacos cardiovasculares ayudaría a abordar las grandes lagunas existentes a nivel mundial en la prevención primaria y se- cundaria, en particular, en los países en desarrollo. (6)

17 años después del primer registro de las píldoras combinadas de dosis fija en el manejo de las ECV, están ahora disponibles en el mercado global. Aunque el progreso fue lento debido a los desafíos en su desarrollo, el impulso sigue creciendo. En la actualidad cuenta con la aprobación de las Agencias Regulatorias Europeas, Latinoamericanas, Centroamericanas y aunque aún está pendiente su aprobación por las autoridades reguladoras de la Food and Drug Administration (FDA) de EE. UU, cuenta con la anuencia de la OMS, que las incluyó en su paquete técnico HEARTS 2016 para el manejo de enfermedades cardiovasculares en los ambientes de atención primaria. (7)

Formulacion: Las píldoras combinadas de dosis fijas son la forma farmacéutica que incluye dos o más principios activos en una sola unidad de administración. Si consideramos que, es imposible combinar todos los fármacos y las posibilidades de asociaciones son infinitas, entonces los agentes elegidos deben ser seguros, bien tolerados, eficaces en dosis sub-máximas y fármacocinéticamente compatibles, para lo cual resulta indispensable que su mecanismo de acción sea dis- tinto, que no tengan el mismo tipo de toxicidad y que sean potencialmente sinérgicos y no antagónicos.

Así, las asociaciones racionales pueden usarse generosamente mostrando básicamente las siguientes ventajas: mayor eficacia, menor riesgo de efectos adversos y costos reducidos, además de que favorecen la adhesión al trata- miento al ingerir menor número de unidades. (8)

Por lo que, desde principios del siglo, mediante un proceso secuencial han ido surgiendo diferentes modelos de polipíldoras para la prevención de ECV (Tabla 1), y en todos los casos han demostrado un beneficio sustancial- mente diferencial. (9-26)

En la actualidad, los tres pilares sobre los que se basa la composición de la polipíldora cardiovascular son:

• Hipolipemiante
• Antihipertensivo
• Antiagregante plaquetario

Hipolipemiante: Varias medidas han demostrado su eficacia en la prevención de la ECV, de todas ellas, el descenso del colesterol con estatinas es una de las estrate- gias más eficaces. Las estatinas son fármacos que inhiben la enzima hidroximetil glutamil CoA reductasa (clave en la síntesis del colesterol). Su uso reduce la tasa de complicaciones coronarias en aproximadamente un 30%, la tasa de complicaciones cerebrovasculares en un 20%, la mortalidad coronaria en un 20% y la mortalidad por cualquier causa en un 10%, independientemente del género, la edad, la concentración basal de colesterol y de la presencia de otros factores de riesgo asociados. Actualmente se recomienda su utilización en pacientes con un c-LDL superior a 100 mg•dl-1 y que además tengan diabetes o un riesgo de muerte cardiovascular a 10 años igual o superior al 5%. El objetivo terapéutico será reducir el colesterol-LDL por debajo de 100 mg•dl-1 o, si fuera factible, por debajo de 80 mg•dl-1. Actualmente existen siete presentaciones comerciales de estatinas: atorvastatina, simvasta- tina, rosuvastatina, pravastatina, fluvastatina, lovastatina y pitavastatina, las cuales difieren en su potencia hipocolesterolemiante y en sus características farmacocinéticas. (27, 28)

Antihipertensivo: Deben considerarse los inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (IECA), bloqueadores de los canales de calcio (BCC), antagonista de los receptores de angiotensina (ARA). (28) Los IECA tienen un efecto directo de en el corazón y los vasos sanguíneos, esto debido a que abaten los niveles de angiotensina II, e impiden sus efectos, con lo que disminuyen la masa ventricular (hipertrofia), lo que contribuyen a reducir la poscarga, mejorar el vaciamiento ventricular, además de que mejoran el flujo y la reserva coronaria, disminuyen la demanda de oxígeno miocárdico, con lo que reducen el riesgo de mortalidad por insuficiencia cardíaca, arritmias e isquemia miocárdica, además de que previenen la proliferación mioíntima que ocurre en respuesta a la lesión del endotelio vascular y disminuyen la formación de placas ateromatosas. Dentro de este grupo podemos mencionar: captopril, enalapril, lisinopril, ramipril y trandolapril. (29)

Los BCC, desde su aparición sobre el escenario cardiovascular, han sido objeto de intenso debate. No obstante, en los últimos 20 años la evidencia a favor de su uso ha ido creciendo de manera exponencial, situando a este grupo farmacológico por derecho propio en primera línea de la terapia cardiovascular. Su eficacia hipotensora ha sido demostrada en numerosos ensayos clínicos, su mecanismo de acción fundamental se atribuye a sus efectos estabilizadores de membrana. Adicionalmente su uso ha evidenciado regresión de la hipertro?a ventricular izquierda y diminución en el grosor de las placas de ateroma, lo que se traducen en una reducción de morbilidad y mortalidad por accidentes cerebrovasculares y un descenso de eventos coronarios e insuficiencia cardiaca congestiva. Los BCC se distribuyen en dos grandes grupos: los dihidropiridínicos, cuyo prototipo fue el nifedipino y que incluyen un número cada vez mayor de agentes (nitrendipino, nisoldipino, nimodipino, amlodipino, felodipino, lacidipino, lercanidipino y manidipino, entre otros), y los no dihidropiridínicos, que incluyen una fenilalquilamina (verapamilo) y una benzotiazepina (diltiazem). (30)

Los ARA usados rutinariamente se asocian con una menor tasa de eventos CV importantes en pacientes de alto riesgo, independientemente de una historia de diabetes, enfermedad cardiovascular o enfermedad renal crónica, disminuyen las resistencias vasculares periféricas y la presión arterial, inhiben el crecimiento y la proliferación de células musculares cardiacas, lisas vasculares y endoteliales, induce la apoptosis de los fibroblastos y activa diversas colagena- sas. Estos efectos antiproliferativos, que están asociados a la inhibición de la vía de las cinasas activadas por mitógenos, disminuyen la fibrosis cardiovascular y el remodelado car- diaco, así como la formación de neoíntima en respuesta a la lesión vascular, además de que inhiben la actividad nerviosa simpática y mejoran la función ventricular, reduciendo las concentraciones plasmáticas de noradrenalina y el volumen telediastólico ventricular izquierdo, con la consecuente disminución de las cifras de hospitalización por cualquier causa y el índice muerte/hospitalización y aunque en diversos estudios son tan eficaces y seguros como los IECA, solo se recomiendan como una alternativa en pacientes con intolerancia a los mismos. Dentro de este grupo podemos mencionar: candersartan, eprosartan, irbesartan, losartán, telmisartán y valsartán. (31)

Antiagregante plaquetario: Los fármacos antiagregan-tes plaquetarios son el tratamiento estándar para la prevención de fenómenos trombóticos. El ácido acetil salicílico ha demostrado un efecto antiagregante y antiinflamatorio a bajas dosis (desde 75mg diarios), actúa a través de la acetilación de la PgH sintetasa e inhibiendo en forma irreversible la cicloxigenasa de las plaquetas y del endotelio vascular, con lo que reduce el riesgo de enfermedad isquémica del corazón en 28% y el de otras ECV en 15%, además de reducir significativamente la incidencia de angina de pecho, vasculopatía periférica, accidente isquémico transitorio y necesidad de revascularización. Actualmente se recomienda su utilización en pacientes con un riesgo global de enfermedad coronaria a cinco años mayor a 3%. (28, 32). (Figura 1)

Prevención primaria : Pese a que Wald NJ y Law MR propusieron la polipíldora cardiovascular como una estrategia simplificada de “vacunación” para la prevención primaria de las ECV, su uso en pacientes sin patología previa conocida ha sido objeto de debate. Tradicionalmente, la prevención primaria se centró en la determinación de perfiles de riesgo de manifestación y pro- gresión de la enfermedad de cada paciente en particular, y aunque este enfoque se vio favorecido a nivel individual, para lograr el éxito en la profilaxis, es indispensable una infraestructura adecuada de atención de la salud, provee- dores de servicios con conocimientos y financiamiento que a menudo no están disponibles en los países de medianos y bajos ingresos, que son quienes por mucho llevan la mayor carga de las ECV, adicionalmente, el uso de umbrales de factores de riesgo para determinar el inicio de la profilaxis es impreciso debido a que el riesgo aumentaba de manera continua y lineal con la edad. Por lo que la elección de tratar sólo aquellos pacientes con perfiles de alto riesgo es inadecuada, debiéndose de incluir la edad como principal determinante para el inicio de la prevención primaria. (33)

Coligado a esto, revisiones múltiples examinan la evi- dencia actual existente para cada uno de los componentes en el contexto de prevención primaria. Las revisiones se centran en el núcleo de los componentes de la polipíldora cardiovascular original: estatinas, antihipertensivos y ácido acetil salicílico.

Los datos para el uso de estatinas en la prevención primaria son claros. Las estatinas reducen la mortalidad por todas las causas, además, no se asocian con eventos adversos significativas ni perjudican la calidad de vida. Con respecto al uso de antihipertensivos en la prevención primaria, señalan una reducción en las probabilidades de tener un accidente cerebrovascular.

Sin embargo, la evidencia para la inclusión del ácido acetil salicílico en una polipíldora para la prevención pri- maria es controvertida. Aunque el beneficio de la aspirina en el contexto de la prevención secundaria está bien documentado, no ha mostrado un claro beneficio para la prevención primaria, empero, se ha sugerido que el uso del ácido acetil salicílico es sustentable para la prevención primaria de la ECV en hombres de 75 años o en aquellos de 55 a 66 años con al menos dos factores de riesgo de ECV. Con respecto a la prevención primaria en el género femenino, es rentable en mujeres de 65 años con 5 veces mayor riesgo de ECV o en aquellas de 75 años con 2 veces mayor riesgo, pese a que, los beneficios se pueden ver mi- tigados por el aumento de los síntomas gastrointestinales y hemorragias intracraneales. (34) Dentro de los estudios de prevención primaria pode- mos mencionar: TIPS-1, PILL, PolyIran (Prevention of Car- diovascular Disease in Middle-aged and Elderly Iranians Using a Single Polypill).

Prevención secundaria : El hecho de que las presentaciones sucesivas de la ECV puedan ser letales o altamente incapacitantes, enfatiza la necesidad de la prevención secundaria. Además de las intervenciones de estilo de vida para mediar los factores de riesgo modificables, los medicamentos cardioprotectores son parte integral de las estrategias de control de las ECV. Se ha demostrado que la optimización de los factores de riesgo modificables mediante un enfoque de gestión del riesgo total (es decir, el no tratamiento de los factores de riesgo de manera aislada) es una forma más eficaz de prevenir su recurrencia. A pesar de la gran base científica que hay de los fármacos cardioprotectores, existe una gran brecha entre la indicación y su uso real. Las razones de esto son complejas e incluyen una amplia variabilidad de factores, entre los que podemos mencionar: el patrón de prescripción, el acceso limitado y la mala adherencia. Así, la polipíldora cardiovascular fue propuesta por la OMS hace más de una década como una interven- ción para la prevención secundaria, ya que es una estrategia simple y costo-eficaz de salud pública para reducir la brecha de implementación y como vehículo para mejorar la prescripción, la accesibilidad, la adherencia y el costo de la prevención secundaria de ECV. (35)

Algunas investigaciones realizadas con píldoras combinadas de dosis fijas han mostrado mejoras en la presión arterial sistólica y niveles de c-LDL, en el número de eventos vasculares e incluso en la mortalidad total en los individuos mediante el incremento en la adherencia al tratamiento de los pacientes con antecedentes de ECV, demostrando sus beneficios en la prevención secundaria. Sin embargo, hasta la fecha, no se han concluido estudios de gran tamaño que evalúen sus efectos sobre los resultados en una población única de prevención secundaria. Varios estudios en curso tienen como objetivo evaluar si la polipíldora cardiovascular reduce la tasa de muerte por causas cardiovasculares, infarto de miocardio no fatal, accidente cerebrovascular y hospitalización en comparación con la atención habitual en pacientes con antecedentes de ECV. (33, 35)

A pesar de las premisas anteriores, en la actualidad se han definido las situaciones clínicas en prevención secundaria en las que la administración de la polipíldora cardiovascular puede aportar beneficios y que incluyen a pacientes con episodio coronario (agudo, crónico, y revascularizados o no), pacientes con episodio cerebrovascular isquémico y pacientes con enfermedad arterial periférica sintomática. Con relación a los criterios clínicos que podrían determinar la indicación preferente de la polipíldora cardiovascular en prevención secundaria, serían aquellos pacientes con antecedentes de no adherencia o que presenten alguno de los factores predictores de no adherencia farmacológica; pacientes que estén controlados con los fármacos individuales; lo que no estén bien controlados con dosis equipotentes y con problemas de adherencia y, finalmente, pacientes con enfermedades múltiples y polimedicados. (35) Dentro de los estudios en prevención secundaria podemos mencionar: TIPS-2, TIPS-3, UMPIRE, HOPE-3 (Heart Outcomes Prevention Evaluation–3), IMPACT (Improving Adherence Using Combination Therapy), y FOCUS.

Costo efectividad: La creciente prevalencia de ECV sugiere que para 2030, morirán hasta 25 millones de personas por esta causa. La mayor parte de esta mortalidad se desplaza hacia las pobla- ciones vulnerables de bajos y medianos ingresos. (7) Según datos de la Organización Panamericana de la Salud (OPS), en México la enfermedad isquémica del corazón y la enfermedad cerebrovascular concentran 21.3% de la mortalidad, lo que sin duda constituye uno de los mayores retos que enfrenta el Sistema Nacional de Salud. (2) Estas enfermedades comparten algunos factores de riesgo, dentro de los que destacan la DM, el sobrepeso, la obesidad, el tabaquismo, el colesterol elevado y la HAS, cuyo impacto social y económico es indiscutible; afectando severamente la economía familiar, comunitaria y regional. Se estimó que a nivel nacional el gasto en salud derivado de la atención a las ECV fue de 7,949 millones de pesos en el año 2012, lo que contribuyó con 50% de la carga financiera del presupuesto destinado a la salud para esa fecha. (7) Un estudio del Foro Económico Mundial, realizado junto con la Escuela de Salud Pública de Harvard, reveló que el impacto económico de las enfermedades cardio- vasculares es muy grande, las pérdidas de producción en los países de ingresos bajos y medios pasarían de 3 billones de dólares en 2010 a 8,6 billones de dólares en 2030. Asimismo, las estimaciones de los costos directos e indirectos por las enfermedades cardiovasculares en el mundo pasarían de 863.000 millones de dólares en 2010 a 1,04 billones en el 2030. (36) Las enfermedades cardiovasculares son unas de las causas de pobreza que dificultan el desarrollo económico en todo el mundo. La carga de la enfermedad y de la mor- talidad están creciendo, el número de personas, familias y comunidades afectadas está aumentando y se presentan como un gran obstáculo para el logro de los objetivos del milenio en la lucha contra la pobreza. Por lo tanto, las actuaciones e intervenciones necesarias para integrar la gestión de las enfermedades crónicas en las prioridades de salud pública en el mundo son urgentes. Existen intervenciones costo-efectivas, basadas en la “evidencia”, para prevenir y controlar la amenaza de las ECV a nivel mundial regional, nacional y local. Los cambios de estilos de vida saludables en sinergia con la polipíldora cardiovascular podrían determinar una importante reducción en el riesgo de ECV. (37-38)

Diversos estudios muestran que el tratamiento con píldoras combinadas de dosis fijas, evitarían de forma adicional 46 episodios CV no fatales (17,48 síndromes coronarios agudos; 19,62 revascularizaciones; 6,99 ictus, entre otros) y 11 episodios cardiovasculares fatales por cada 1.000 pacientes tratados. Se calcula que, solo en Estados Unidos, el uso de un tratamiento en combinación fija con los compuestos activos de probada eficacia que se suelen utilizar en formulaciones individuales puede prevenir 3,2 millones de episodios isquémicos del corazón y 1,7 millones de ac- cidentes cerebrovasculares. (35, 36, 39)

Problema de la adherencia: La falta de adherencia al tratamiento es un problema complejo, prevalente y relevante en la práctica clínica, especialmente en el tratamiento de las ECV. Se estima que, 20-50% de los pacientes no toma sus medicaciones como están prescritos. La OMS considera la falta de adherencia un tema prioritario debido a sus consecuencias negativas: fracasos terapéuticos, mayores tasas de hospitalización y aumento de los costes sanitarios. Las situaciones en las que se puede observar una falta de adherencia al tratamiento farmacológico son diversas. Los factores que influyen se pueden clasificar en factores socioeconómicos, condicionados y según su relación con el paciente, el sistema sanitario o con el propio tratamiento. (Figura 2) El factor más importante asociado con la mala adherencia fue la depresión, que ha sido repetidamente identificada como factor de riesgo en la literatura internacional. Evidencia reciente sugiere que la adherencia al tratamiento para ciertas enfermedades crónicas disminuye significativamente durante los primeros 6 meses después de la prescripción. Otros factores que contribuyen significativamente al problema son la edad del paciente, falta de apoyo social, una cobertura de seguro de salud más pobre, falta de tiempo, dificultad de acceso a programas de rehabilitación cardíaca, la concienciación del médico, autoconcienciación de la enfermedad y la complejidad del tratamiento, ya que a medida que aumenta el número de medicamentos que requiere un paciente, disminuya la adherencia y el cumplimiento de la terapia. (33, 35) El acceso a la polipíldora en pacientes con ECV mejora significativamente la adhesión en 22% después de nueve meses, independientemente del nivel socioeconómico del paciente. Existen varios mecanismos mediante los cuales la estrategia de la polipíldora mejora la adherencia, entre estas se incluye la facilidad de prescripción, la presentación de la polipíldora, la facilidad de la toma y la aceptabilidad del paciente. (33)

Conclusión: La polipíldora cardiovascular en sinergia con los cambios de estilos de vida saludables pueden determinar una importante reducción en el riesgo de ECV. Las píldoras combinadas de dosis fija son seguras, bien toleradas y eficaces para reducir los niveles de factores de riesgo en pacientes sin enfermedad cardiovascular establecida (prevención primaria), así como en aquellos con enfermedad cardiovascular conocida (prevención secundaria).

Palabras clave: Píldora combinada de dosis fija polipíldora prevención enfermedad cardiovascular

2021-08-20   |   493 visitas   |   Evalua este artículo 0 valoraciones

Vol. 15 Núm.2. Julio-Diciembre 2020 Pags. 8-15 Rev Invest Cien Sal 2020; 15(2)