Desmopresina durante la derivación cardiopulmonar en pacientes con riesgo de sangrado mayor a lo habitual sometidos a cirugía cardiaca

Autores: León Ramírez Víctor, Santiago López Janaí, Uribe Galán Ángel Ricardo

Completo

Introducción: Varias alteraciones ocurren durante y después de la derivación cardiopulmonar (DCP), la activación leucocitaria, liberación de mediadores de la inflamación, formación de radicales libres, activación del sistema de complemento, estimulación de la cascada de la coagulación, liberación de calicreína, estimulación de la cascada fibrinolítica y activación plaquetaria, como resultado de la exposición de la sangre a materiales extraños del circuito extracorpóreo, y constituyen en conjunto la primera causa de anormalidades en la hemostasia. En este contexto, resulta indispensable la administración de un anticoagulante en preparación para minimizar el contacto de la sangre con el circuito extracorpóreo.(1, 2) Actualmente, la heparina es el fármaco mayoritariamente empleado para mantener la anticoagulación durante la DCP; su reacción adversa más común y peligrosa es el sangrado, que puede ser significativo.(3-7) El mecanismo que subyace a la tendencia hemorrágica producida por la terapia anticoagulante con heparina durante la DCP es múltiple. Entre los mecanismos más importantes que favorecen los defectos hemostáticos se incluye un aumento en la permeabilidad capilar durante el daño endotelial. (8)

Se ha sugerido que el análogo de vasopresina, 1-ácido-8-D-arginina vasopresina (acetato de desmopresina, DDAVP) atenúa la respuesta de permeabilidad capilar, adicionalmente produce un aumento en las concentracio- nes plasmáticas del factor de von Willebrand y factor VIII, participando en las interacciones plaqueta-plaquetas y plaqueta-subendotelio a través de los receptores plaquetarios, glicoproteína GPIIb/IIIa y los receptores plaquetarios GpIb, respectivamente.(8,9) Por lo que constituye parte esencial del manejo de pacientes con sangrado excesivo (recomendación clase IIb, nivel de evidencia B). (10) En base a estas premisas, la utilidad de la DDAVP ha sido evaluada en entornos heterogéneos con resultados controvertidos. Un primer argumento aducido para explicar estos resultados es la hemodilución como consecuencia de la mezcla de la sangre del paciente con el medio asanguíneo utilizado para cebar el circuito de DCP, lo que implica un aumento de la volemia del paciente, alterando la farmacocinética y farmacodinamia de los agentes emplea- dos durante la intervención y en el periodo postoperatorio, principalmente por dilución de las proteínas plasmáticas. El segundo argumento atribuye la hipocoagulabilidad por dilución de los factores de la coagulación. (10-13)


En base a lo anteriormente expuesto hipotetizamos que dichas controversias podrían estar determinadas por erro- res en la temporalidad de la administración y el ajuste de la posología del fármaco. Aunque la mayor parte de los estudios han empleado la DDAVP en el periodo pre-derivación y posterior a la misma, algunos autores sugieren su administración una vez que la sangre entra en contacto con el circuito extracorpóreo, como parte integral del cebado.(14) Adicionalmente si consideramos que, al ser administrada durante la DCP, al sufrir hemodilución e incrementar el volumen plasmático en presencia de heparina, la DDAVP disminuye sus efectos, por lo que dosis de 0.3 µg/kg, podrían resultar insuficientes, siendo necesario un ajuste en la posología de al menos 30% más de la dosis habitual. (13) Por lo que hipotetizamos que la administración de dosis ajustadas de DDAVP durante la DCP puede atenuar significativamente la respuesta de permeabilidad capilar producida por la terapia anticoagulante, por lo que podría ser una opción terapéutica potencial para minimizar la pérdida de sangre postoperatoria y los requisitos transfusionales.

Material y Métodos: Con la aprobación del Comité Local de Investigación en Salud y el consentimiento informado de los pacientes se realizó en un grupo de 44 pacientes de la Institución un ensayo clínico controlado, que comparo el efecto de la desmopresina durante la derivación cardiopulmonar vs placebo sobre el sangrado postoperatorio en pacientes con riesgo mayor a lo habitual sometidos a cirugía cardiaca. La población de estudio comprendió pacientes sometidos a cirugía cardiaca electiva, de cualquier edad y género, con riesgo de sangrado mayor a lo habitual según la escala de Izaguirre (puntuación >10). No se incluyeron aquellos pacientes que no contaban con el consentimiento informado. El criterio de eliminación fue aquellos pacientes que fueron reintervenidos por deficiencias en la técnica quirúrgica y/o aquellos pacientes con una falla en el registro de las variables; o bien, aquellos pacientes que durante la trayectoria del estudio decidieron retirarse del mismo. De acuerdo con la programación quirúrgica, el día previo a la cirugía se identifico aquellos pacientes que cumplan con los criterios de inclusión y les hizo extensiva la invitación a participar en el estudio. Una vez aceptada, recabo el consentimiento informado. En aquellos casos en que el paciente contaba con medicación previa, la continúo recibiendo, a excepción de aquellos medicamentos que intervenían en la coagulación; si el paciente contaba con fármacos inhibidores de la glucoproteína IIB/IIIA y/o infusión de heparina estos fueron suspendidos previas al evento quirúrgico. Posteriormente fueron aleatorizados a cualesquiera de los dos grupos de estudio, mediante una tabla de números aleatorios, con el propósito de evitar o minimizar sesgos de información, Se eligió al azar una de las filas de la tabla de números aleatorios, separándose los números de la fila elegida de dos en dos, así cada grupo de dos cifras indica un número del 1 al 44 que fue el índice de las mediciones elegidas. Elegimos las determinaciones en función de los índices obtenidos, el grupo I (números pares) recibió solución fisiológica 0.9% mientras que el grupo II (números nones) recibió desmopresina. A su llegada al quirófano, a todos los pacientes se les monitoreo la presión arterial no invasiva (PANI), frecuencia cardiaca (FC), electrocardiografía continua (EKG), saturación de oxigeno (SPO2), temperatura (T), e índice biespectral (BIS) con un equipo multiparámetro. Se les instalo una cánula nasal para la administración de oxígeno suplementario a un flujo de 2 Lt•min-1. Canulàndose la arteria radial y un acceso venoso periférico, posteriormente se cuantificaron gases arteriales (GA), tiempo de coagulación activado (TCA) y tromboelastograma (TEG), estableciéndose así los valores basales (T0). La inducción anestésica fue por vía intravenosa con midazolam 300µg•kg-1, fentanil 7µg•kg-1 y rocuronio 1.2mg•kg-1. Posterior a la intubación endotraqueal se ventilaron con un VT 6.6 mL•kg-1 y una FR 12 rpm, la anestesia fue mantenida con CAM de 1.0-1.2 de desflurano, y fentanil a 0.06mg•kg-1?min-1. La cirugía fue realizada por un cirujano experimentado en cirugía cardiotorácica. Durante la derivación cardiopulmonar, a todos los pacientes se les administro una dosis inicial de 150mg•kg-1 de ácido épsilon-aminocaproico, una dosis de 150mg•kg-1 durante la CEC y posteriormente en infusión continua a una velocidad de 15mg•kg-1•hr-1; la anticoagulación previa a la CEC se realizó con heparina 300-400U•kg-1 manteniendo un tiempo de coagulación activado >400 segundos. El circuito de circulación extracorpórea fue de las mismas características en todos los casos, el cebado fue cristaloide a base de solución Ringer Lactato 1000cc, heparina 5000U/1000 perfusato, manitol 5cc•kg-1, sulfato de magnesio 1gr, Bicarbonato de sodio 1.5gr, albúmina al 25% 12.5 gr y solución fisiológica 0.9% o desmopresina dependiendo del proceso de aleatorización previa. Todos los investigadores excepto el designado para dispensar el fármaco de estudio fueron ciegos con respecto al grupo que pertenece el paciente. El operador de la máquina de derivación cardiopulmonar desconocía el grupo al cual el paciente fue asignado, se le entrego una jeringa precargada, la cual estará marcada como “coadyuvante” que siempre contenía un volumen de 5ml y ya que la desmopresina es incolora, no posee un olor característico, ni se precipita al contacto con soluciones cristaloides, no fue posible diferenciar al momento del suministro a que grupo correspondía. El “coadyuvante” según fue el caso, fue preparado por un mimbro del departamento de Medicina Extracorpórea, diferente de quien registro los resultados del estudio, quien solo cargo 5ml de solución fisiológica 0.9% (grupo I) o adiciono desmopresina 0.4µg•kg-1 para posteriormente aforarlo a un volumen de 5cc con solución fisiológica 0.9% (grupo II). Se utilizaron oxigenadores de membrana, bombas de rodillos y centrífuga. El control del pH se realizó con un régimen combinado, la temperatura se mantuvo entre 28-32 °C, la presión de perfusión se mantuvo entre 55-70 mmHg con flujo de 2-2.4 L•min-1•(m2)-1. La protección miocárdica fue con solución cardiopléjica cristaloide por vía anterógrada y/o retrógrada. Posterior al retiro de la circulación extracorpórea la anti- coagulación fue revertida con sulfato de protamina para lograr un tiempo de coagulación activado de ± 10% del basal. Durante la cirugía se tomaron muestras sanguíneas arteriales seriadas a intervalos de 1 hora, para la realización del TCA y gasometría arterial que sirvieron como guía de la terapéutica transfusional, la hemoglobina límite para la administración de concentrado eritrocitario fue de 9mg•dL-1 considerando en todo caso la situación particular de cada paciente. Durante el periodo postoperatorio inmediato se tomaron muestras sanguíneas para la realización de Tromboelastograma, TCA y gasometría arterial y se registraron las pérdidas hemáticas expresadas en mililitros, así como la cantidad de sangre recuperada, concentrados eritrocitarios (CE), plasmas frescos congelados (PFC), aféresis plaquetas (AP) y crioprecipitados (CPP) transfundidos al término del estudio. La información se llevó a una base de datos elec- trónica, y luego se exporto al programa SPSS versión 24.0. Para el análisis de variables, se realizó estadística des- criptiva, utilizando medidas de tendencia central y dispersión. Para variables cuantitativas y con distribución normal, se obtuvo una media aritmética y desviación estándar; para cualitativas nominales tazas de razones y proporciones. Para establecer normalidad en la distribución de las variables cuantitativas se utilizó la prueba de Shapiro Wilks. Para la estadística inferencial, la comparación de los da- tos no paramétricos con distribución gaussiana se realizó mediante el test de la U de Mann-Whitney, para los datos con distribución no gaussiana se realizará mediante el test de la t de Student y para los datos categóricos mediante el análisis de la Chi cuadrado. Una p<0.05 fue considerada como estadísticamente significativa.

Resultados:Se analizaron los datos de un total de 44 pacientes, que se distribuyeron en forma aleatoria en 2 grupos, el grupo placebo (n=22) y el grupo de desmopresina (n=22). No se observaron diferencias estadísticamente significativas entre ambos grupos, en cuanto a las características clínicas y demográficas de los pacientes. (Tabla 1). En lo que respecta a las variables intraoperatorias, podemos observar que los requerimientos totales de hepa- rina ponderada, aunque fueron mayores en el grupo de la desmopresina en comparación con placebo no mostro diferencias estadísticamente significativa (6.43 ± 1.29 vs 7.03 ± 2.36U•kg-1•min-1; p=0.470). En cuanto al tiempo de derivación cardiopulmonar, así como el de pinzamiento aórtico, en ambos grupos de pacientes fueron prácticamente iguales. Mientras que los tiempos anestésico-quirúrgicos estuvieron dentro de los estándares acostumbrados a nivel institucional. (Tabla 2). De acuerdo con el seguimiento posoperatorio (tabla 3), observamos que, aunque la tasa de sangrado mayor a lo habitual fue mayor en el grupo de desmopresina en comparación con el grupo placebo (18.18% vs 0%), al análisis estadístico no mostro diferencias significativas (p=0.138). El sangrado total y los requerimientos transfusionales de fracciones sanguíneas perioperatorias fue similar en ambos grupos de pacientes (p=0.941, p=0.565, respectivamente). 6 casos tuvieron algún tipo de complicación, esto representa el 13.63% de todas las cirugías realizadas. Aunque el porcentaje de complicaciones fue mayor en el grupo de desmopresina no se presentó significancia estadística (p=0.062). Ningún paciente falleció en el periodo postoperatorio mediato. (Tabla 3) 

Discusión: La disminución del sangrado perioperatorio y de la utilización de fracciones sanguíneas durante la cirugía cardíaca, continúa siendo un reto para el anestesiólogo cardiovascular. La etiología de las anomalías de la hemostasia luego de cirugía cardiaca es multifactorial y ocurre secundariamente a los efectos combinados de la anestesia y la derivación cardiopulmonar. Así, las principales investigaciones se centran en aquellos factores de riesgo capaces de influir la cascada de la coagulación durante el periodo perioperatorio, como son: el consumo de factores de coagulación, la alteración en número y función plaquetaria, la hemodilución y el estado de hiperfibrinólisis.(15-16) El desafío clínico es con- trarrestar aquellos trastornos que pueden representar una amenaza para el paciente. En este contexto, se ha sugerido un sin número de estrategias farmacológicas y no farmacológicas para minimizar las anomalías de la hemostasia.(17) Entre ellas el análogo de vasopresina, 1-ácido-8-D-arginina vasopresina (acetato de desmopresina, DDAVP) ha constituido parte esencial del manejo de pacientes con riesgo de sangrado mayor a lo habitual.(10) Aunque varios estudios han evaluado la eficacia de la desmopresina en pacientes sometidos a cirugía cardiaca, su empleo aún resulta controvertido. En nuestro estudio, la desmopresina no disminuyo significativamente el sangrado perioperatorio. Hackmann y colaboradores, en concordancia con nosotros, en un ensayo clínico controlado que incluyo 150 pacientes sometidos a cirugía cardiaca electiva, no encontraron diferencias significativas en la pérdida de sangre intraoperatoria, postoperatoria o general, ni en la transfusión sanguínea, sin detrimento de la función plaquetaria entre el grupo de desmopresina en comparación con placebo.(18) De Prost y colaboradores, en un ensayo clínico controlado que incluyo 92 pacientes, sometidos a cirugía cardiaca electiva con derivación cardiopulmonar, tampoco encontraron diferencias en las pérdidas sanguíneas posoperatorias o los requerimientos transfusionales. En este estudio, el número de plaquetas y los tiempos de coagulación no fueron significativamente influenciados por el fármaco. (19) Los hallazgos reportados en nuestro estudio difieren de lo reportado por algúnos autores, como Steinlechne y colaboradores, quienes en un ensayo clínico controlado suministraron desmopresina a 43 pacientes sometidos a reemplazo valvular aórtico de manera electiva debido a estenosis aórtica severa con disfunción plaquetaria, encontrando una disminución significativa en las pérdidas sanguíneas posoperatorias, sin diferencias en los requerimientos transfusionales entre los grupos, con una mejora de la función plaquetaria posoperatoria 1 hora después de la administración de la desmopresina.(20) Un hallazgo de nuestro estudio es que, ambos grupos requirieron dosis mayores de heparina ponderada para mantener una óptima anticoagulación durante la derivación cardiopulmonar, que lo reportado en la literatura a nivel internacional, siendo aún más altas en el grupo de la desmopresina. Por otro lado, no se pudo determinar la importancia clínica del efecto de la desmopresina sobre la capacidad de respuesta de las plaquetas en cuanto a la presencia de sangrado, ya que, en nuestro estudio, la incidencia de sangrado mayor a lo habitual fue mayor en el grupo de la desmopresina, aunque al análisis estadístico no se hayan encontrado diferencias significativas. Debido a que nuestro estudio involucra un pequeño número de pacientes, es difícil juzgar si los resultados inconsistentes indican que las diferencias en los efectos de la desmopresina son pequeñas o simplemente el ensayo carece de poder estadístico. 

Conclusión: La desmopresina durante la derivación cardiopulmonar no disminuye el sangrado postoperatorio en pacientes con riesgo mayor a lo habitual sometidos a cirugía cardiaca en comparación con placebo.


 

Palabras clave: Desmopresina Cirugía cardiaca Sangrado postoperatorio Derivación cardiopulmonar México

2021-08-21   |   21 visitas   |   Evalua este artículo 0 valoraciones

Vol. 15 Núm.2. Julio-Diciembre 2020 Pags. 31-36 Rev Invest Cien Sal 2020; 15(2)