Completo

Introducción
Pese a que el oxígeno es esencial para la vida de los organismos aerobios, a altas concentraciones o bajo ciertas condiciones puede ser extremadamente tóxico.(1) A este fenómeno se le conoce como “paradoja del oxígeno”. La toxicidad del oxígeno se explica por la formación de las especies reactivas de oxígeno (ERO). La expresión ERO es un término colectivo que involucra los radicales libres (RL), y los no radicales derivados de la reducción molecular del oxígeno [peróxido de hidrógeno (H2O2) y el ácido hipocloroso (HOCl)] que son más reactivos que el oxígeno en su estado basal.(1,2) En condiciones normales, el cuerpo tiende a neutralizar la producción de ERO mediante mecanismos antioxidantes. Sin embargo, este equilibrio se pierde cuando hay una excesiva producción o una deficiencia de dichos mecanismos lo que conlleva a daño orgánico por estrés oxidativo a nivel molecular (ADN, lípidos y proteínas).(3) Ciertas condiciones fisiopatológicas son capaces de cambiar el metabolismo normal del oxígeno hacia la reducción univalente.(4-6) En cardiología, el estrés oxidativo se produce esencialmente durante el fenómeno de isquemia-reperfusión (IR), el cual se manifiesta como el daño miocárdico posterior a la restauración del flujo sanguíneo después de un período crítico de obstrucción coronaria, asociándose a una serie de eventos clínicos adversos tales como arritmias de reperfusión, disfunción mecánica transitoria (aturdimiento miocárdico) y muerte celular, que en conjunto se conocen como la lesión por reperfusión (LR).(1,6-10) El mecanismo preciso de las alteraciones del ritmo y del aturdimiento miocárdico inducidos por reperfusión, aún no está bien dilucidado, sin embargo, existen pruebas abrumadoras para un papel patogénico de los RL. En este sentido se insinúa que son causados por una serie de acontecimientos que ocurren en los segundos iniciales de la reperfusión, y por lo tanto representa una manifestación sub-letal de la LR reversible. En lo referente a la muerte celular se alude que la reperfusión provoca la extensión del infarto producido por la isquemia antecedente. (9) De este modo, para explicar la patogenia de la IR se ha postulado la hipótesis del estrés oxidativo, el cual se asocia con un aumento en la formación de ERO a través de diversas reacciones enzimáticas, en diversos grupos celulares (cardiomiocitos, células endoteliales e inflamatorias) lo que modifica la estructura de los fosfolípidos y las proteínas, y que conduce a peroxidación lipídica y oxidación de los grupos tiol, alterando la configuración y la permeabilidad de la membrana celular, generando cambios funcionales diversos con la consecuente muerte celular. Además, las ERO estimulan la transducción de la señal para la elaboración de citoquinas inflamatorias tales como el factor de necrosis tumoral-α (TNF-α) y las interleucinas 1β (IL-1β) y 6 (IL-6), en la región isquémica y de penumbra, regulando así también la muerte celular. Aunado a esto, la síntesis enzimática puede degradar y fragmentar el ADN induciendo lesión miocárdica muerte apoptótica.(11) Por lo tanto, sería de esperarse que los tratamientos con agentes antioxidantes podrían reducir la acumulación de RL, proteger contra la LR y minimizar la gravedad de los eventos adversos.(7,8,11) En este contexto el ácido ascórbico, podría jugar un papel importante en los pacientes infartados. El ácido ascórbico [5-((s)-1,2-dihidroxietil)-3,4-dihidroxifuran-2(5H)-ona], también conocido como vitamina C, es un ácido orgánico capaz de donar electrones, por lo que ha sido propuesto como un potente agente reductor y antioxidante. Desde su descubrimiento, el número de sus funciones biológicas conocidas se expande continuamente, Dentro de estas, se pueden destacar las siguientes: secuestra varias formas de oxígeno (oxígeno singlete, radical hidroxilo y superóxido), reduce los RL, protege a los lípidos plasmáticos y a las membranas eritrocitarias de la auto-oxidación, frena las reacciones en cadena y previene daños en los tejidos celulares. El conocimiento y la comprensión de los mecanismos de acción farmacológica y sus funciones justifican su uso para el tratamiento de la cardiopatía isquémica, reavivando el interés y estimulado nuevas investigaciones sobre su potencial clínico. (12-14) Así, proponemos que el tratamiento previo con ácido ascórbico disminuye el tamaño del infarto de forma dosis-dependiente, preserva la función ventricular además de reducir el estrés oxidativo y proteger la maquinaria antioxidante intracelular en el miocardio. Asumimos que el efecto cardioprotector del ácido ascórbico se asocia con la preservación de la función mitocondrial en los cardiomiocitos, ya que protege la viabilidad celular, reduce el estrés oxidativo, y preserva la función mitocondrial. (15)

Material y métodos
Con la aprobación de la Comisión de Investigación Científica del Hospital y el consentimiento informado de los pacientes, se realizó un ensayo clínico controlado, que comparó el efecto del uso de ácido ascórbico vs placebo sobre el proceso inflamatorio en pacientes con infarto agudo de miocardio sometidos a intervencionismo coronario percutáneo. Se incluyeron 30 pacientes mayores de edad, de cualquier género, con riego anestésico cardiaco CARE I-III. No se incluyeron pacientes con hipersensibilidad a los componentes de la fórmula, o bien aquellos que contaban con el antecedente de úlcera péptica, gastritis, insuficiencia renal, cistinuria y/o cálculos renales. El criterio de eliminación fue aquellos pacientes que por deficiencias procedimentales hayan requerido de intervención quirúrgica y/o aquellos pacientes que presentaron alguna reacción a la administración del suplemento, aquellos con algún problema técnico en el procesamiento de las muestras, una falla en el registro de las variables; o bien, aquellos pacientes que durante la trayectoria del estudio decidieron retirarse del mismo. De acuerdo con la secuencia de procedimientos, el día del intervencionismo el residente de anestesiología identificó aquellos pacientes que cumplieron con los criterios de inclusión y les hizo extensiva la invitación a participar en el estudio. Una vez aceptada, se recabó el consentimiento informado. Posteriormente, con el propósito de evitar o minimizar sesgos de información, fueron aleatorizados a cualesquiera de los dos grupos, mediante el método canicas de colores, la canica color tangerina recibió ácido ascórbico mientras que la canica de color blanco recibió placebo. A su ingreso a la sala de hemodinamia, a todos los pacientes se les monitoreo la presión arterial no invasiva (PANI), frecuencia cardiaca (FC), electrocardiografía continua (EKG) y saturación de oxigeno (SpO2), con un equipo multiparámetro DASH 4000. Se les instaló una cánula nasal para la administración de oxígeno suplementario a un flujo de 2 Lt•min-1 y posteriormente se les tomó una muestra sanguínea para la determinación de la troponina I (tpI) y de la creatininquinasa fracción MB (CK-MB), estableciéndose así los valores basales (T0). La sedoanalgesia fue por vía intravenosa con un bolo inicial de midazolam 20µg•kg-1 y fentanil 2µg•kg-1 seguida de una infusión continua de fentanil a 0.013 mg?kg-1?min-1, todos los pacientes se mantuvieron en ventilación espontánea con apoyo de oxígeno suplementario conservando siempre saturometrías ≥ 92%. El procedimiento fue realizado por un médico intervencionista experimentado. Durante la intervención, previo a la reperfusión, a los pacientes se les administró ácido ascórbico o placebo dependiendo del grupo al que pertenecían según el proceso de aleatorización previo. La jeringa según fue el caso, fue preparada por un miembro del servicio de anestesiología, diferente de quien registró los resultados del estudio, quien cargó 15mg•kg-1 de ácido ascórbico o bien cargó el volumen equivalente de solución fisiológica al 0.9%. Todos los investigadores excepto el designado para dispensar el fármaco de estudio fueron ciegos con respecto al grupo que pertenecía el paciente. A las 24 horas de finalizado el procedimiento, de nueva ocasión se tomaron muestras sanguíneas para la cuantificación de TpI y CK-MB. La información se llevó a una base de datos electrónica, y luego se exportó al programa SPSS versión 22.0. Para el análisis de variables, se realizó estadística descriptiva, utilizando medidas de tendencia central y dispersión. Para variables cuantitativas y con distribución normal, se obtuvo una media aritmética y desviación estándar; para cualitativas nominales tazas de razones y proporciones. Para la estadística inferencial, la comparación de los datos no paramétricos con distribución gaussiana se realizó mediante el test de la U de Mann-Whitney, para los datos con distribución no gaussiana se realizó mediante el test de la t de Student y para los datos categóricos mediante el análisis de la Chi cuadrado. Una p<0.05 fue considerada como estadísticamente significativa.

Resultados
Se analizaron los datos de un total de 30 pacientes, que se distribuyeron en forma aleatoria en 2 grupos, el grupo placebo (n=15) y el grupo de ácido ascórbico (n=15). La edad promedio de los pacientes fue de 61.17 ± 9.49 años. 24 pacientes (80%) eran del género masculino y el riesgo anestésico cardiaco constituyo 23 para el II, 6 para el III y 1 para el IV según el CARE. El promedio de las concentraciones plasmáticas basales de TpI fue de 4.43 ± 1.07 y de CK-MB de 141.13 ± 15.01. No se observaron diferencias estadísticamente significativas entre ambos grupos, en cuanto a las características basales (Véase Tabla 1 en la siguiente página). Durante los procedimientos la mediana de vasos intervenidos fue de 2, la arteria más intervenida fue la descendente anterior en 10 pacientes (33.33%) y coronaria derecha en 6 (20%), 53% de los pacientes requirió dos o más stents, el tiempo anestésico promedio fue de 63.02 ±36.29 minutos mientras que el tiempo procedimental promedio fue de 55.15 ± 32.39 minutos. Los tiempos anestésico-procedimental, estuvieron dentro de los estándares acostumbrados a nivel institucional. Las arritmias se observaron con mayor frecuencia en el grupo sin tratamiento antioxidante, sin embargo, al análisis estadístico no se encontraron diferencias significativas (p=202). Las diferencias entre los grupos en cuanto al uso de agentes cardioactivos tampoco fue significativa (Tabla 2). En los dos grupos de estudio, el intervencionismo coronario percutáneo causó marcada disminución de las concentraciones plasmáticas de TpI y CK-MB en comparación con las cifras basales. El patrón de cambios en los gradientes de las concentraciones plasmáticas de TpI fue significativamente diferente entre el grupo control (p=0.000) y en el grupo problema (p=0.000), al igual que el patrón de cambios en los gradientes de las concentraciones plasmáticas de CK-MB (Tabla 3), siendo también significativamente diferente para el grupo control (p= 0.000) y el problema (p=0.000). La comparación de las concentraciones plasmáticas de TpI de los dos grupos mostró diferencias significativas (p=0.006) al igual que las de CK-MB (p=0.006). Ninguno de los pacientes del grupo experimental presento efectos adversos derivados de la intervención.

Discusión
El infarto agudo de miocardio es una de las principales causas de morbilidad y mortalidad en todo el mundo. Aunque la fisiopatología del daño celular debido a la isquemia es compleja, se sabe que las ERO desempeñan un papel importante y son un objetivo para las intervenciones terapéuticas. Las ERO son capaces de iniciar la ruptura de un filamento de ADN con la posterior activación de la enzima nuclear poli (ADP ribosa) sintetasa, lo que lleva a una eventual depleción de energía de las células y muerte celular de tipo necrótico. El uso de antioxidantes ha sido reconocido como una contramedida importante contra las condiciones en las que está implicado el estrés oxidativo. Por lo tanto, la identificación de antioxidantes, que puedan retrasar el proceso mediante el bloqueo de la generación de reacción en cadena de radicales libres, ha ganado importancia en los últimos años. Entre tales clases de compuestos, nosotros prestamos especial atención en las vitaminas. Se ha demostrado que el ácido ascórbico exhibe actividad antioxidante, como barredor de radicales libres.(16) En cuanto a la suplementación antioxidante, Millery colaboradores informaron que el suministro aumenta considerablemente la mortalidad por todas las causas. (17) Específicamente en lo que se refiere a enfermedades cardiovasculares, un metaanálisis reciente evaluó la eficacia de los suplementos antioxidantes en estas patologías, sin encontrar efectos perjudiciales en general en los criterios analizados, lo que concuerda con los resultados encontrados en nuestro estudio. Ye y colaboradores en un estudio que incluyó 15 ensayos clínicos controlados que analizaron los efectos de los suplementos vitamínicos antioxidantes sobre los resultados cardiovasculares en 188209 participantes, quienes reportaron 12749 eventos cardiovasculares mayores, 6699 infartos de miocardio, 3749 accidentes cerebrovasculares, 14122 muertes totales y 5980 muertes cardíacas, concluyendo que los suplementos vitamínicos antioxidantes en comparación con el placebo no tuvieron efecto en los eventos cardiovasculares mayores.(18) En discrepancia con lo reportado por Myung SK y colaboradores, quienes en un metaanálisis que analizó 50 ensayos clínicos controlados con 294478 participantes (156663 en el grupo problema y 137815 en el grupo control) reportó que la suplementación con vitaminas y antioxidantes no se asoció con reducciones en el riesgo de eventos cardiovasculares mayores. En general, no hubo efectos beneficiosos de estos suplementos, empero de forma particular la suplementación con vitaminas y antioxidantes se asoció con un riesgo marginalmente aumentado de angina de pecho, mientras que la suplementación con vitamina B6 a dosis baja se asoció con un riesgo ligeramente menor de eventos cardiovasculares mayores, sin embargo, esos efectos benéficos sólo se observaron en los estudios en los que la suplementación fue proporcionada por la industria farmacéutica. (19) Adicionalmente, se ha sugerido que el tratamiento antioxidante con ácido ascórbico disminuye el número de algunas complicaciones del infarto agudo de miocardio. Laskowski H y colaboradores en un ensayo clínico controlado con 84 pacientes investigaron el efecto sobre la mortalidad y las arritmias de reperfusión del tratamiento adicional con ácido ascórbico y manitol en el infarto de miocardio temprano y observaron que la insuficiencia ventricular izquierda y las extrasístoles ventriculares fueron significativamente más frecuentes en el grupo al que no se le suministro antioxidante, sin encontrar diferencia estadísticamente significativa y en cuanto a la mortalidad mediata e inmediata. Lo que difiere con lo encontrado en nuestro estudio, sin embargo, esto lo podemos atribuir al tiempo de observación, posprocedimental, ya que en nuestro caso solo nos limitamos a un periodo de 24 horas, mientras que en el estudio Laskowski H y colaboradores la observación se extendió hasta los 30 días posprocedimental. (20) En lo que respecta a los marcadores de lesión, la reducción de los mismos en ambos grupos podría atribuirse a una disminución del daño por reperfusión, sin embargo, el que esta reducción haya sido mayor en el grupo suplementado posiblemente podría estar dado por la llegada del ácido ascórbico al territorio de las arterias previamente ocluidas. Lo que está claro es que la administración a corto plazo de antioxidantes en el momento de la reperfusión no producirá una limitación sostenida del tamaño del infarto. En nuestro estudio solo valoramos nuestras variables durante las 24 horas posprocedimentales, lo que podría ser un limitante. (9) Sin embargo, la posibilidad de que la administración a largo plazo de antioxidantes produzca una limitación sostenida del tamaño del infarto merece una consideración adicional. Consideramos que esta estrategia, mediante el uso de sustancias inocuas y de fácil acceso, podría mejorar significativamente el resultado clínico de los pacientes con IAM, reduciendo el tamaño del infarto, que de lo contrario podría redituar en discapacidad con la consecuente disminución de la calidad y expectativa de vida. Dada la alta incidencia de IAM alrededor del mundo, la disponibilidad y seguridad del recurso empleado en nuestro estudio, sugerimos la replicación del mismo a gran escala.

Conclusión
El intervencionismo coronario percutáneo disminuye los marcadores biológicos de lesión en pacientes con infarto agudo de miocardio, efecto que se vio potenciado por la adición de ácido ascórbico.
 

Palabras clave: Ácido ascórbico; Antioxidantes; Isquemia miocárdica; Reperfusión miocárdica.

2021-09-18   |   677 visitas   |   Evalua este artículo 0 valoraciones

Vol. 14 Núm.1. Enero-Junio 2019 Pags. 24-29 Rev Invest Cien Sal 2019; 14(1)