Completo

Introducción

El tratamiento actual contra el Virus de Inmunodeficiencia Humana (VIH) ha permitido en tiempo record lograr cargas virales indetectables y elevar niveles de CD4 a concentraciones cada día más seguras, de ellos atazanavir se ha convertido en uno de los inhibidores de la proteasa (IP) preferidos para los regímenes de TARV de primera línea en el Departamento de Salud y directrices de tratamiento antirretroviral de Servicios Humanos, o bien como una opción después del fracaso inicial de un régimen de TARV de primera línea (1-3) . La tolerancia de los medicamentos puede ser crítica para el éxito o fracaso de la terapia antirretroviral y en diferentes estudios este fármaco comparado con otros agentes ha mostrado menor número de efectos secundarios en el aparato gastrointestinal, mejorando el apego al tratamiento y por lo tanto con un mejor costo/beneficio (4-7). La hiperbilirrubinemia asociada a atazanavir es un efecto adverso común y se definió como hiperbilirrubinemia que se desarrolla después del inicio de la terapia con atazanavir en ausencia de otras causas de hiperbilirrubinemia (7). Un estudio analizó los niveles de bilirrubina sérica en 16 voluntarios sanos que habían recibido atazanavir (200 o 400 mg) una vez al día durante 6 días, seguido de la administración concomitante de ritonavir (100 o 200 mg) una vez al día durante 10 días. Se tomaron muestras de sangre los días 0, 1, 6 y 16 después del inicio del tratamiento. Después de 16 días de administración, los medicamentos fueron suspendidos. Se demostró que Atazanavir no tiene ningún efecto sobre la unión de la bilirrubina a la albúmina, el transporte de bilirrubina a través de la membrana sinusoidal de los hepatocitos o la interacción con las proteínas de unión a la citosólica representadas por las glutatión-S-transferasas (GST). La administración de atazanavir a individuos humanos normales se asoció con una disminución en la proporción de bilirrubina conjugada en el suero, lo que sugiere que inhibía la conjugación de bilirrubina. Esta idea fue respaldada por la conclusión de que la administración de atazanavir a ratas Wistar provocó un aumento en los niveles de bilirrubina sérica al no tener efecto sobre los niveles de bilirrubina en las ratas Gunn, una cepa que no tiene la capacidad de conjugar bilirrubina, considerando al atazanavir como inhibidor de UGT1A1 lo que resulta en una conjugación reducida de bilirrubina, limitando así su capacidad de excretarse en la bilis. Al igual que en los síndromes de Gilbert o Crigler-Najjar, trastornos genéticos caracterizados por una actividad deficiente de UGT1A1, la bilirrubina no conjugada puede volver a fluir a la circulación, dando como resultado hiperbilirrubinemia. Este efecto de atazanavir sobre los niveles de bilirrubina sérica es reversible (8-11) . El estudio SALT, fue un ensayo clínico aleatorizado que evaluó la eficacia y la seguridad de la simplificación de la triple terapia ARV a terapia dual por razones de efectos tóxicos, intolerancia o conveniencia, en el cual se demostró que los pacientes que interrumpieron el tratamiento debido a los efectos tóxicos, principalmente hiperbilirrubinemia, fueron significativamente más frecuentes en el grupo de triple tratamiento comparado con el grupo de terapia dual. La hiperbilirrubinemia y la ictericia ocular, fueron más frecuentes en pacientes que no tomaban atazanavir-ritonavir antes del ingreso al estudio (12) . El estudio CASTLE, analizó a pacientes naïve bajo tratamiento con tenofovir y emtricitabina (TDF- FTC) o el ATV/ ritonavir (300/100 mg/día). A las 48 semanas, en el 2% de los pacientes del grupo de ATV/r se suspendió el tratamiento por efectos adversos, mientras que los efectos gastrointestinales fueron menos frecuentes que en el grupo de LPV/r (náuseas 4% y diarrea 2%), al contrario que la ictericia (4%) y la hiperbilirrubinemia (34%), que fueron más frecuentes en el grupo de ATV/r (10). La hiperbilirrubinemia indirecta asociada al ATV no indica lesión hepática, pero a algunos pacientes no se les prescribe ATV para evitar la posibilidad de ictericia. ATV es un IP seguro y bien tolerado, con menor alteración gastrointestinal que otros IP y con algunas características singulares en lo que respecta a los efectos adversos, como su perfil metabólico más favorable, incluida la alteración del metabolismo de los hidratos de carbono. La hiperbilirrubinemia y la ictericia secundaria son su principal efecto adverso, aunque en raras ocasiones lleva a la suspensión del fármaco (13) . En estudios de asociación genómica en población china y coreana se ha encontrado que el gene SNP rs887829 (c-364C>T; UGT1A1*80) y algunos de sus polimorfismos se encuentran asociado a hiperbilirrubinemia en población general y los antiretrovirales en particular atazanavir en sujetos con predisposición genética, produce un efecto inhibitorio en la glucouroniltransferasa y condicionar hiperbilirrubinemia transitoria la cual se corrige una vez suspendido el fármaco. Esta asociación no implica necesariamente daño hepatocelular, e inclusive puede ser considerada como un biomarcador de apego al tratamiento (14,-17) . En nuestro medio existen pocos reportes al respecto, por lo que decidimos realizar la presente investigación.

Objetivo
Determinar la prevalencia de hiperbilirrubinemia en pacientes que reciben Atazanavir como parte de su esquema antirretroviral para el virus de inmunodeficiencia humana.

Material y Métodos
Se realizó estudio retrospectivo, observacional y transversal, en pacientes derechohabientes del Hospital Regional de Alta especialidad del ISSSTE de la ciudad de Veracruz durante el período comprendido de enero a junio de 2018. Criterios de inclusión: Pacientes con diagnóstico confirmado de VIH que recibían tratamiento antirretroviral con atazanavir de cualquier género y edad. Criterios de exclusión: Pacientes con Enfermedad neoplásica, enfermedad hematológica como anemia hemolítica autoinmune y/o enfermedad hepática. Criterios de exclusión: No contar con estudios de laboratorio. Análisis estadístico: Los resultados fueron analizados con estadística descriptiva obteniendo las frecuencias absolutas y relativas para las variables cualitativas y promedios y desviación estándar para las variables cuantitativas. La prueba de hipótesis se analizó con la prueba X2. Responsabilidades éticas: Esta investigación cumple las normas de la Ley General de Salud en su Título Segundo relacionado a aspectos Éticos de la Investigación en Seres Humanos, en sus Artículos 13 al 27 para salvaguardar su integridad y respetando sus derechos. De acuerdo a su Artículo 17 se considera un riesgo tipo I investigación sin Riesgo. y reúne los Principios éticos: humanismo, beneficencia, justicia, equidad y consentimiento informado de la Declaración de Helsinki en su 64ª Asamblea General de Fortaleza, Brasil en octubre de 2013, para la Investigación Médica en Seres Humanos y su última actualización de los artículos 26 al 29 del apartado de Consentimiento informado en 2015. Manifestando que esta investigación, no presenta ningún riesgo que ponga en peligro la integridad de los participantes, garantizando la confidencialidad de su identidad y de la información obtenida. Recursos financieros: El estudio fue realizado con los recursos propios de la institución. Conflicto de intereses: Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

Resultados
Se estudiaron 55 pacientes con VIH que recibieron esquema con Atazanavir (ATZ), de los cuales 25 de ellos (45.5%) fueron eliminados por presentar hiperbilirrubinemia antes de la administración de atazanavir. Por lo que el análisis de la investigación se realizó con 30 pacientes. Del total de la población estudiada el 80% correspondió a 24 pacientes del género masculino, el 20% restante a 6 mujeres. La edad mínima de los pacientes estudiados fue de 21 años, y la máxima de 74 años, con una media de edad de 46.4 12.8 años, la edad promedio en hombres fue de 44.2±11.14 años y en mujeres 55±16.51 años. El grupo de edad que se presentó con mayor frecuencia oscila entre 50 a 59 años, seguido del intervalo de edad entre 40 a 49 años. (Tabla 1) Conforme al tipo de terapia del total de pacientes, 14 (46.7%) recibieron terapia naive y 16 (53.3%) terapia secundaria, de acuerdo al género el 33.3% (2) de las mujeres llevaban terapia primaria y un 66.7% (4) de éstas tratamiento secundario, en el caso de los hombres se observó igual proporción del 50% con una proporción de 12 pacientes en ambos tipos de terapia. (Tabla 2) De la población analizada sólo 2 personas (6.7%) mantuvieron valores normales de bilirrubinas, los 28 restantes (93.3%) presentaron hiperbilirrubinemia posterior al tratamiento con ATZ, con valor mínimo de bilirrubina indirecta de 0.8 mg/dl y máximo de 3.95 mg/dl, con una media de 1.66 (p= 0.025). En el análisis de la concentración de bilirrubina se identificó que 13 pacientes (46.4%) presentaron hiperbilirrubinemia durante la terapia primaria, mientras que 15 personas (53.6%) elevaron bilirrubinas con manejo secundario. Se revisaron los esquemas actuales de tratamiento antirretroviral, identificando 3 tipos de esquemas: el primero a base de abacavir, lamivudina, atazanavir y dolutegravir, se presentó en un 6.7% (2), el segundo abacavir, lamivudina, atazanavir, ritonavir, se mostró en 12 personas, correspondiendo al 40% de los pacientes y el tercero se presenta con mayor frecuencia en 16 personas (53.3%) atazanavir, emtricitabina, tenofovir, ritonavir. (Tabla 3) En el tratamiento primario hubo elevación de bilirrubinas en un 43.3% (13), en el secundario en un 50% (15) de los 30 pacientes. Se reportaron 2 personas con bilirrubinas dentro de los valores normales, el 3.3% (1) para ambos tipos de terapia. (Figura 1, pág. 34) El tiempo transcurrido entre el inicio del tratamiento y la elevación de las bilirrubinas se manifestó a los 15 días en uno de los pacientes considerado como el tiempo mínimo de hiperbilirrubinemia, reportándose el tiempo máximo de aparición a los 59 meses de tratamiento, con una media de 8.68 meses (DE 13.24). (Figura 2, pág. 34) Los pacientes con tratamiento secundario tardaron más tiempo en desarrollar el estado de hiperbilirrubinemia, mostrando elevación en un plazo más tardío de tiempo con una media a los 13.4 meses en comparación a los pacientes con tratamiento primario que a los 3.2 meses tuvieron aumento de bilirrubinas. El esquema de medicamentos que presentó hiperbilirrubinemia en 16 personas con una media de 11.2 meses fue ATZ, FTC y TDF, RTV, comparado con el esquema de ABC, 3TC, ATZ y RTV con una frecuencia de 12 paciente los cuales manifestaron elevación de bilirrubina en menor tiempo, con una media de 5.1 meses. De los 28 pacientes estudiados que presentaron elevación de bilirrubinas, solo en una persona se reportaron datos clínicos de hiperbilirrubinemia, manifestándose con ictericia, la cual se presentó en un paciente masculino de 43 años, con esquema de tratamiento a base de ABC, 3TC, ATZ y RTV como terapia secundaria, con un valor de bilirrubina indirecta de 3.95 mg/dl, detectada a los 12 meses de inicio de terapia antirretroviral con Atazanavir. (Tabla 4)

Discusión
Según los resultados obtenidos en este estudio, realizado en 30 pacientes, con tratamiento anti retroviral a base de atazanavir, se determinó que 24 de ellos son hombres (80%) y sólo 6 son mujeres (20%), en comparación con otro estudio realizado en el hospital chileno con 92 pacientes portadores de VIH que iniciaron o cambiaron TARV, el 77,2% de los pacientes estudiados, fueron hombres, lo que hace referencia que la mayoría de la población de pacientes con VIH, con TARV a base de ATZ son individuos del sexo masculino. A diferencia de otra cohorte chilena, con una muestra de 100 pacientes, se observó una distribución igual a nuestro estudio, con 80% de hombres y 20% de mujeres (7). El rango de edad que se presentó con mayor frecuencia en este estudio oscila de los 50 a 59 años, con 11 personas (36.6%) del total. En el estudio realizado en el hospital San Juan de Dios, el grupo etario más prevalente al iniciar el seguimiento fue el de 30 a 39 años (34,8%), seguido del rango de 40 a 49 años; lo que nos indicó que en nuestra población es mayor el rango de edad de los pacientes que están con TARV, en mayor frecuencia al esquema secundario con ATZ (53.3%). Dentro de los eventos adversos más prevalentes asociados a terapia con atazanavir destacó la hiperbilirrubinemia indirecta. En un estudio realizado en Argentina con una población de 108 pacientes, se reportó hiperbilirrubinemia en un 90% de los pacientes, la mediana del tiempo para alcanzar los valores más altos de bilirrubina fue de 6 meses, el valor medio más alto de bilirrubina total alcanzó 3.27 mg/ dl y el valor medio más alto de bilirrubina indirecta alcanzó 2.76 mg/dl, en contraste con nuestra investigación, donde el 93.3% presentaron hiperbilirrubinemia elevada posterior al tratamiento con ATZ, la BI con un valor máximo de 3.95, y una media de 1.66. El tiempo transcurrido entre el inicio del tratamiento y la elevación de las bilirrubinas se manifestó con una media de 8.68 meses. En el tratamiento primario hubo elevación de bilirrubinas en un 92.9% de los 28 pacientes, en el secundario en un 93.8%. Los pacientes con tx secundario tardaron más tiempo en desarrollar el estado de hiperbilirrubinemia, mostrando elevación con una media a los 13.4 meses en comparación con los pacientes con tratamiento primario que a los 3.2 meses tuvieron aumento de bilirrubinas. De los 3 esquemas de TARV encontrados, la terapia con más prevalencia fue la constituida por atazanavir, emtricitabina, tenofovir, ritonavir, en 16 pacientes (53.3%). El segundo esquema de manejo con: abacavir, lamivudina, atazanavir, ritonavir, en 12 (40%) y el tercer esquema a base de abacavir, lamivudina, atazanavir y dolutegravir, en sólo 2 pacientes (6.7%). En contraste con un estudio realizado en un hospital del Chile, dentro de otras terapias, las combinaciones más prevalentes fueron con lamivudina-tenofovir-efavirenz, zidovudina-tenofovir-atazanivir-ritonavir y emtricitabina-tenofovir-atazanavir-ritonavir concordando este último con nuestra investigación como una de las terapias más frecuentes en el tratamiento anti retroviral.(9) La hiperbilirrubinemia indirecta asociada al ATV no indica lesión hepática, pero a algunos pacientes no se les prescribe ATV para evitar la posibilidad de ictericia (3) Sin embargo, en este trabajo de los 30 pacientes solo 1 (3.33%), del sexo masculino de 43 años presentó ictericia con bilirrubina indirecta de 3.95 mg/dl detectada a los 12 meses de TARV con ATZ, en el resto (96.7%) no se observó esta misma. Esto nos obliga a dar seguimiento estrecho en aquellos casos en los que tengamos manifestación clínica de hiperbilirrubinemia, sin embargo, esta se considera un factor de protección endotelial, por lo que habría que determinar el beneficio o la contraindicación en el paciente.

Conclusiones
En nuestro estudio en pacientes con VIH sometidos a terapia antirretroviral con Atazanavir se identificó la presen- cia de hiperbilirrubinemia predominantemente indirecta en más del 90% de los casos, asociados principalmente al empleo de terapia de segunda línea en la primera fase del tratamiento, por lo cual es imprescindible efectuar en forma rutinaria pruebas de funcionamiento hepático para identificar los casos que la presentan y poder establecer una vigilancia estrecha del estado clínico de los pacientes

Palabras clave: Hiperbilirrubinemia VIH atazanavir

2021-09-18   |   2,638 visitas   |   Evalua este artículo 0 valoraciones

Vol. 14 Núm.1. Enero-Junio 2019 Pags. 30-35 Rev Invest Cien Sal 2019; 14(1)