Hepatotoxicidad asociada a fármacos antituberculosos en pacientes sin enfermedad hepática previa

Autores: Bringas Vázquez Diana, Salgado Vergara Libertad

Completo

Introducción
La hepatotoxicidad inducida por fármacos antituberculosos (ATDH) es una de las principales reacciones adversas en el tratamiento de tuberculosis (TB). Su incidencia ocurre entre el 0.1 y 27.7%, tanto si se administran como monoterapia como asociados a otros fármacos. Estos pacientes habitualmente suelen permanecer asintomáticos o presentar síntomas generales e ictericia y la gravedad puede variar desde formas leves hasta falla hepática agua, encontrándose en las Pruebas funcionales hepáticas elevación de las cifras de bilirrubina como de las aminotransferasas y la afosfatasa alcalina. Su diagnóstico es de gran importancia e inclusive en ocasiones obliga a la realización de estudios de imagen como la Tomografía contrastada o la colangioresonancia o efectuar biopsia hepática para su confirmación. Su identificación temprana es fundamental para evitar complicaciones que pueden ser mortales.

Reporte de casos
Caso 1. Femenina de 41 años, alcoholismo negado, COMBE (+). Tuberculosis pulmonar (TBP) diagnosticada a los 20 años, completó tratamiento con curación de la enfermedad. Presentó reactivación de TBP por lo que inició Rifampicina, isoniazida, pirazinamida y clorhidrato de etambutol (DOTBAL) en fase intensiva. Los paraclínicos iniciales fueron normales (Biometría hemática, química sanguínea y Pruebas funcionales hepáticas); panel viral para Virus de Inmunodeficiencia humana (VIH), virus de hepatitis B (VHB), y virus de hepatitis C (VHC) negativos. A la 4ta semana del inicio del tratamiento presentó ictericia, coluria, acolia y malestar general después de 27 dosis de DOTBAL, se realiza perfil de pruebas funcionales hepáticas que revelan de Asapartato aminotransferasa (AST) de 2153.9 u/l, Alanina aminotransferasa (ALT) 891 u/l, fosfatasa alcalina (FA) 230 ui(l (R= 13), bilirrubina total (BT) 9.9 mg/dl y bilirrubina directa (BD) 7 mg/dl y un ultrasonido convencional muestra hepatomegalia discreta con dilatración de la vía biliar, por lo cual se suspende DOTBALL y se decide mantener vigilancia ambulatoria. Siete días después inicia dolor en hipocondrio derecho y rash generalizado, fue hospitalizada dando manejo con ácido ursodesoxicólico y loratadina observándose disminución transaminasas (AST 411.5 u/l, ALT 346 u/l) y elevación de bilirrubinas (BT 15.6 mg/dl, BD 11.9 mng/ dl); la degranulación de basófilos para fármacos anti-TB fue normal y una Tomografía axial computrarizada (TC) de abdomen contrastada y colangioresonancia magnética descartaron origen obstructivo. En la 2da semana de la suspensión mejoró clínicamente pero persistía con ictericia (BT 17.4 mg/dl, BD 13.6 mg/dl); por lo que se indica realizar biopsia hepática que mostró dañó hepático inducido por fármacos. Fue egresada con PFHs normales y se indicó reinicio de DOTBAL 4 meses después, presentando nausea, vómito e ictericia (BT 14.1 mg/dl, BD 11.5 mg/dl, ALT 252 u/l, FA 488 u/l), BAAR esputo +++, Lowenstein Jensen expectoriación (+), resistente a Isoniazida. Ante intolerancia al tratamiento, la paciente fue valorada por COEFAR para inicio de esquema estandarizado de 2da línea (moxifloxacino, amikacina, cicloserina, protionamida). La paciente continúa este tratamiento sin manifestaciones respiratorias.

Caso 2. Femenina de 38 años, alcoholismo positivo infrecuente, COMBE (+). Ingesta de anti inflamatorios no esteroideos (AINEs) por lumbalgia. ERGE en tratamiento con inhibidores de bomba de protones (IBP). Diagnosticada con TBP por lo que inició DOTBAL fase intensiva, con paraclínicos iniciales normales; VIH, VHB y VHC negativos. Después de 3 días del inicio del tratamiento, presentó náusea, vómitos, exantema generalizado y fiebre de 38ºC, tratado con hidroxicina. En la 2da semana del tratamiento sin mejoría del exantema, con PFHs normales, por lo que se diagnostica con probable alergia a fármacos anti-TB, inició fexofenadina presentando mejoría parcial. En la 4ta semana del tratamiento presentó fiebre de 38ºC, ictericia generalizada y dolor en hipocondrio derecho, por lo que se hospitaliza con manejo analgésico y anti-microbiano. Sus paraclínicos con AST 3765 u/l, ALT 284 u/l, FA 1384 u/l (R= 0.72), BT 9.17 mg/dl, BD 8.1 mg/dl, y deshidrogenasa láctica (DHL) 1384 mg/l, con leucocitosis de 18 mil y neutrofilia 87. Se suspendió DOTBAL. A los 7 días de la suspensión del fármaco presentó mejoría clínica, disminución de transaminasas y elevación de bilirrubinas (BT 16.10 mg/dl, BD 13.3 mg/dl). Anticuerpos antinucleares y antimúsculo liso negativos. Degranulación de basófilos para fármacos antiTB negativo. Se descartó etiología obstructiva de vía biliar por TC abdomen y colangioRMN. Actualmente la paciente se encuentra en protocolo para inicio de esquema estandarizado de 2da línea. No hay compromiso vital de la paciente y se mantiene en vigilancia ambulatoria.

Discusión y conclusiones
Se considera hepatotoxicidad por fármacos antituberculosos (ATDH) con 1) ALT/AST >3 veces el límite superior normal (LSN) más síntomas, 2) ALT/AST >5 veces LSN sin síntomas o 3) ALT/AST >3 veces LSN y bilirrubina total (BT) 2 veces LSN. Un indicador de toxicidad son los síntomas de hepatitis; en casos asintomáticos, la monitorización de PFHs ayuda a la detección de éstos. En los casos reportados, ambas pacientes presentaron elevación de transaminasas >3 veces LSN con síntomas. La gravedad varía desde elevaciones leves y asintomáticas de PFHs hasta la insuficiencia hepática aguda. La incidencia de ATDH es de 0.1 al 27.7%. En relación a isoniazida, de 0.6 % administrada sola y de 1.6% a 2.7% administrada con otros medicamentos anti-TB. Rifampicina más Isoniazida aumentan la incidencia y gravedad. La AST aumenta hasta 5 veces LSN en 10-20% de los pacientes tratados por infección latente. En la quimioprofilaxis, la ATDH ocurre de 0,5%-1% con isoniazida, 1-2% con rifampicina, 2% con rifampicina-isoniazida y 8-13% con pirazinamida-rifampicina. Éstas pueden ser reacciones intrínsecas (predecibles, dependientes de dosis) en su mayoría, o idiosincrásicas (no dependientes de dosis, de latencia variable, probable mecanismo inmune). (1, 2, 7-9) Los factores de riesgo conocidos no genéticos son el hospedador, ambiente, los relacionados al fármaco, sexo femenino, etnia (boliviano, asiático), edad (>35 años, aumenta en >60 años), embarazo (3er trimestre y tres primeros meses del puerperio), consumo de alcohol o de otros fármacos (antifúngicos, carbamazepina, metrotexate, acetaminofén, sulfasalazina), hipoalbuminemia, deficiencias vitamínicas, desnutrición e IMC bajo; estas dos últimas son controversiales. Las hepatitis virales aumentan la hepatotoxicidad por isoniazida y el papel de la co-infección con VIH aún es inconcluso. Los factores genéticos implican variaciones en vías de bioactivación/toxificación por enzimas del citocromo P450 (fase I), reacciones de detoxificación por N-acetiltransferasa 2, glutatión S-transferasa y uridindifosfato glucuronosiltransferasa (fase II) y transporte hepático (fase III), factores inmunológicos y respuesta antioxidante. (6-8) En el diagnóstico se debe considerar 3 posibilidades: 1. Adaptación hepática, 2. Que no se relacione con ninguno medicamento anti-TB, 3. Resultado de 1 o más medicamentos anti-TB. La ATDH se clasifica en patrón de hepatitis aguda, colestasis o mixto basados en niveles de ALT y FA. El patrón de hepatitis indica lesión hepatocelular; el colestásico, colestasis canalicular o lesión ductular; y el mixto, ambos. Las más frecuentes son la necrosis hepatocelular y la hepatitis colestásica. El valor R se define como lesión hepatocelular, R<2= patrón colestásico, y R entre 2 y 5= patrón mixto. Si existe patrón colestásico, se deben realizar USG o TC para excluir patología de vía biliar y procesos infiltrativos. La CPRE debe limitarse a casos en que las imágenes de rutina no excluyen litos del conducto biliar común impactados, colangitis esclerosante primaria (CEP) o malignidad pancreático-biliar. Las pruebas serológicas CEP deben limitarse a personas sin patología del tracto biliar. La biopsia hepática se indica si se sospecha hepatitis autoinmune y si se contempla terapia inmunosupresora, considerando una vez suspendidos los fármacos antiTB: (I) aumento constante de PFHs, (II) ALT máxima no ha disminuido en > 50% a los 30-60 días después del inicio de la elevación en lesiones hepatocelulares, o FA máxima sin disminución >50% a los 180 días en los patrón colestásicos; (III) si se espera el uso continuado o nueva exposición al agente implicado; (IV) PFHs persisten elevadas más de 180 días, evaluar enfermedades hepáticas crónicas y ATDH crónica El diagnóstico diferencial de lesión hepatocelular aguda incluye infecciones viral agudas (virus de hepatitis A, B o C, CMV, Epstein-Barr, herpes simple); hepatitis autoinmune, lesión hepática isquémica, síndrome de Budd-Chiari agudo y enfermedad de Wilson. (3, 9,14-16, 20, 21). Si se interrumpió el tratamiento, se deben realizar estudios diagnósticos y esperar la normalización bioquímica, pudiendo utilizar regímenes alternativos subóptimos con el riesgo de prolongar la negativización del BAAR en esputo. Considerar para el reinicio del tratamiento: a) Si el enfermo está en riesgo vital por TB (meníngea, miliar, pericárdica, pulmonar muy avanzada) y la suspensión de la terapia puede desencadenar la muerte, iniciar esquema sin hépatotóxicos idealmente con 3 drogas (etambutol, estreptomicina y fluoroquinolona); b) Si el paciente no está en riesgo vital, esperar la recuperación de PFHs y utilizar el siguiente esquema: Día 1: Isoniazida 50 mg, aumentar hasta 300 mg en 3 días. Día 3: Rifampicina 75 mg aumentar hasta 600 mg en 4 días. Una vez alcanzada las dosis plenas de isoniazida y rifampicina, si no hay evidencias de daño hepático, se pueden agregar las otras drogas. No se recomienda reintroducir pirazinamida, por la alta frecuencia de hepatotoxicidad. Medir PFHs diariamente hasta completar las dosis, luego una vez por semana durante un mes y luego mensualmente. Desafortunadamente, existen pocas pruebas además de la opinión de expertos para guiar la reintroducción de fármacos anti-TB. Los fármacos hepatoprotectores en pacientes con TB activa no han demostrado que acorten el período hasta la normalización de las enzimas hepáticas, independientemente de la gravedad de la hepatotoxicidad. Se sugiere educar al enfermo sobre los posibles efectos colaterales de los fármacos antiTB, el reconocimiento de los síntomas de hepatitis (dolor abdominal, náuseas, vómitos, malestar general e ictericia), evitar consumo de alcohol durante el tratamiento y obtener niveles básales de PFHs en los grupos de riesgo La presencia de ATDH puede conducir a la interrupción de la medicación contra la tuberculosis, la resistencia a los medicamentos e incluso el fracaso del tratamiento (1-3, 8, 11, 19).

Palabras clave: Hepatotoxicidad antituberculosos

2021-09-25   |   143 visitas   |   Evalua este artículo 0 valoraciones

Vol. 13 Núm.2. Julio-Diciembre 2018 Pags. 35-38 Rev Invest Cien Sal 2018; 13(2)