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Introducción
La dispepsia, deriva del griego Dis–(difícil) Pepse (digestión) “digestión difícil” , es un trastorno gastrointestinal caracterizado por un grupo heterogéneo de síntomas localizados en la parte superior del abdomen; de acuerdo al consenso de Roma IV engloba un conjunto de 4 síntomas principales que se clasifican en dos grandes síndromes: síndrome de dolor epigástrico (EPS) asociado a dolor epigástrico o ardor epigástrico y síndrome de malestar posprandial (PDS) asociado a plenitud posprandial o saciedad temprana (1). Las dispepsias se clasifican en dos grupos: Dispepsia investigada (sometido a estudio endoscópico) y Dispepsia no investigada (sin estudio endoscópico realizado) de acuerdo a los hallazgos se determina la etiología y/o se descartan otras causas (Helicobacter pylori, enfermedad acido péptica, infección, tumores); sin embargo, cuando no se encuentra una causa orgánica se denomina dispepsia funcional.
En los últimos años se han identificado síntomas crónicos asociados a respuesta inmunitaria en el tubo digestivo caracterizada por inflamación con infiltración de la mucosa por eosinófilos en ausencia de otras causas de eosinofilia, conocidas como enfermedades eosinofílicas gastrointestinales , que de acuerdo al sitio afectado se denominan; Esofagitis eosinofílica (EoE), Gastritis eosinofílica (EoG), Colitis eosinofílica (EoC) Enteritis eosinofílica (EoN), sin embargo de acuerdo al último consenso internacional de recomendaciones en nomenclatura para las enfermedades eosinofílicas gastrointestinales, el termino enteritis eosinofílica se subdivide en Duodenitis eosinofílica (EoD), Yeyunitis eosinofílica (EoJ) e Ileitis eosinofílica (EoI) (2). Para el diagnostico de estas entidades es importante demostrar mediante estudio histopatológico la presencia de eosinofilia y la distribución anómala de estas células en la mucosa; hasta este momento no se ha establecido el punto de corte de eosinófilos para el diagnóstico de acuerdo con el sitio afectado. En los pacientes con dispepsia funcional se ha identificado un incremento de eosinófilos en la mucosa duodenal que se asocia con cambios en la acomodación gástrica, incremento de respuesta neuro hormonal y alteración en la permeabilidad intestinal (3). Por estos hallazgos la presencia de eosinófilos en la mucosa duodenal debe ser considerada una entidad diferente a la dispepsia funcional y su abordaje debe ser independiente a la dispepsia no investigada. En este momento se realizan investigaciones que permitirán ampliar los conocimientos de estos hallazgos y establecer criterios para su diagnóstico y tratamiento.
El propósito de esta revisión es mencionar la prevalencia de la enfermedad, el impacto que tiene en la práctica diaria, destacar las actualidades dentro de la fisiopatología, el abordaje diagnóstico y las posibles opciones terapéuticas ante la EoD.

Epidemiología
La dispepsia representa aproximadamente el 5% de la consulta en medicina general y 2 a 3 de cada 10 consultas especializadas en Gastroenterología. De los pacientes que acuden a consulta por síntomas gastrointestinales se estima que aproximadamente 7 a 15% en México y 14-48% en Centro y Sudamérica tienen síntomas de dispepsia (4).
Un estudio multicéntrico que se efectuó en 1,859 adultos sanos de 21 a 65 años de varios países de Latinoamérica entre los cuáles se incluye a Colombia, Costa Rica, Nicaragua, Honduras, México y Chile, donde la mayoría de los pacientes incluidos eran de origen hispano-mestizo, señala una prevalencia de dispepsia no investigada del 25,1%. Aplicando los criterios de Roma III, se estimó que 0,3%, de los pacientes cumplían criterios para SDE y el 16.7% para SMP (5).
En nuestro país se llevó a cabo el proyecto nacional SIGAME (Síntomas Gastrointestinales en México), que evaluó a 3,038 pacientes con sintomatología gastrointestinal, a los que se aplicó el cuestionario ROMA III (traducción al español autorizada), comparado con 1625 controles sanos, con el fin de estimar la prevalencia e impacto en la calidad de vida de pacientes con Dispepsia en México, el 12% de los pacientes cumplieron criterios para dispepsia el 68% del género femenino, el tipo de dispepsia más frecuente SDE (57.6%) estos pacientes tienen mayor nivel educativo y socioeconómico (6).
En EUA la prevalencia de enteritis eosinofílica en niños se ha reportado (5-3 por 100,000) un poco mayor que en adultos (5-1 por 100,000) sobre todo en la tercera y cuarta década de la vida, predominante en mujeres, raza blanca, zonas con mayor industrialización y altamente asociado a enfermedades alergias o con atopia 7. No hay estudios hasta el momento que establezcan la prevalencia de la eosinofilia duodenal en pacientes con dispepsia.

Fisiopatología
La fisiopatología de la eosinofilia duodenal no se encuentra totalmente comprendida, pero los hallazgos histopatológicos al encontrarse una cantidad excesiva de eosinófilos y evidencia de desgranulación han orientado al posible entendimiento de la enfermedad.
Los eosinófilos son leucocitos parte del sistema inmune innato son esenciales como defensa se encuentran en todo el tracto gastrointestinal (excepto en el epitelio escamoso del esófago), pueden estar aumentados en número en múltiples condiciones que residen principalmente dentro de la lámina propia, protegiendo contra parásitos y bacterias; dentro de las funciones que realizan se encuentra la modulación de la respuesta inmune a través de la secreción de las citocinas activando las células dendríticas que inducen la producción y secreción de IgA la cual es la primera línea de defensa de la mucosa del tubo digestivo. El reclutamiento de eosinófilos está regulado por quimiocinas de la cual la eotaxina-1 (CCL11) es la más importante, la cual se expresa constitutivamente en la lámina propia intestinal expresando su receptor junto con la integrina α4β7 mediante la unión con MadCAM1 que se expresa en el endotelio intestinal permitiendo así la desgranulación de los eosinófilos. Por otra parte, los linfocitos Th2 mediante la generación de IL-5 y la IL-13 estimulan la activación de los eosinófilos, conduciendo la activación de los mastocitos y degradación de sus gránulos a través de la secreción de la proteína básica principal (MBP) (4).
No se ha establecido el corte de eosinófilos en el diagnostico; geográficamente hay una amplia, variación, sin embargo, se ha tomado como valor de referencia 22 eosinófilos en 5 campos de alto poder.
No obstante, la importancia que se ha dado a la eosinofilia duodenal, a nivel mundial existen pocos trabajos de investigación.
Una de las teorías que explica la fisiopatología de esta enfermedad es la de granulación de los mastocitos que es la responsable del incremento de la permeabilidad epitelial dentro del duodeno que correlaciona con una expresión disminuida de las uniones estrechas (ZO-1 y ocludinas) uniones adherentes (B- catenina y E- cadherina) y desmosomas (desmogleína-2) ante la presencia de eosinófilos. También se ha demostrado que la activación de los mastocitos por IL-4 e IL-13 liberan histamina los cuales están asociados a la activación neuronal, contracción muscular y generación de síntomas. En estos pacientes también se ha identificado un incremento en la sensibilidad del duodeno que se explica por el paso de los alimentos en forma de quimo desde el estómago al duodeno mediante mecanismo autocrinos y paracrinos en respuesta a la quimio detección luminal de ácido, bilis y nutrientes liberando hormonas peptídicas, colecistoquinina, péptidos similares al glucagón 1 y 2, péptido YY, polipéptido inhibidor gástrico, secretina, somatostatina y serotonina (5HT) que actúan localmente y sistémicamente mediante fibras neuronales aferentes para mediar las señales de saciedad en el cerebro y estómago, así como activando la producción de moco y bicarbonato a través de las células calciformes contra el ácido expuesto en el quimo y la bilis; cuando existe alteración de la permeabilidad intestinal, se genera una alteración de estos quimiorreceptores específicos dando una hipersensibilidad duodenal al contenido del quimo y deterioro de la función motora por la afectación de los nervios aferentes.
En un estudio reciente en el cual se utilizó monitorización del pH a nivel duodenal mostro que la infusión de ácido intragástrico se correlaciona con una sensación de pesadez secundario a un incremento de la sensibilidad a la distensión gástrica, inhibición a la acomodación gástrica e hipercontractilidad lo que induce los síntomas dispépticos (8).
El papel del microbioma en dispepsia eosinofílica está poco estudiado; se han implicado en la fisiopatología infecciones intestinales por microorganismos como Campylobacter spp, Salmonella spp, Yersinia enterocolitica, E. Coli OH157, Noroviru , Rotavirus y Giardia lamblia que ocasionan dano a la mucosa y alteran la codificación neuroquímica de los nervios entéricos, a lo que se le ha llamado ”dispepsia post infeccioso” ; a nivel histopatológico se ha observado incremento significativo de infiltrado inflamatorio sobre todo de macrófagos y eosinófilos positivo para CCR2, atrofia de vellosidades, que condiciona hipersensibilidad visceral e incremento del vaciamiento gástrico. Otros hallazgos son la disminución de bacterias como Estreptococo spp, Prevotella, Veillonella, y Actinomyces que se relacionan con la generación de síntomas (9).
El papel del eje intestino-cerebro es probablemente clave en la hipersensibilidad visceral; una vez que se generaron los cambios dentro de la permeabilidad intestinal, la señal sensorial visceral repetida del intestino (intestino – cerebro) y la modulación central anormal (intestinal) del dolor pueden estar involucradas para la generación de la dispepsia, siendo probable que la activación de estas vías se deba a factores psicológicos que activan el eje intestino-cerebro, lo que se asocia a la persistencia de síntomas (4).

Diagnóstico
El diagnostico de esta patología es por exclusión, el abordaje inicia con una historia clínica detallada buscando de manera intencionada factores de riesgo, con atención en antecedentes familiares, enfermedades atópicas (asma, rinitis, sinusitis), ingesta de medicamentos, reacciones alérgicas a alimentos y medicamentos, hipersensibilidad o enfermedades autoinmunes. La semiología de los síntomas y evolución de la enfermedad es muy importante, ya que permite al médico clasificar la dispepsia en SDE o SDP 7. En la dispepsia por dolor epigástrico se solicita estudio endoscópico cuando exista falla a respuesta terapéutica con inhibidores de bomba de protones y se haya descartado la presencia de helicobacter pylori mediante prueba no invasiva “test and treat” o que durante el abordaje inicial existen datos de alarma; personas mayores de 50 años, antecedentes familiares de primer grado con cáncer gástrico, pérdida de peso no intencionada (>5%), hemorragia digestiva, anemia por deficiencia de hierro, disfagia u odinofagia, vomito persistente o anormalidades en estudios de imagen (10).
Los hallazgos endoscópicos en los pacientes con eosinofilia duodenal no son específicos; se puede encontrar eritema, áreas de palidez distribuidas en parches, erosiones focales, ulceraciones, engrosamiento de pliegues, pólipos y friabilidad en la mucosa intestinal, sin embargo, en la mayor parte de los estudios endoscópicos no se encuentran alteraciones en el duodeno (11).
No se ha establecido un sitio especifico ni el número de biopsias para el diagnóstico, sin embargo, las biopsias se deben tomar considerando descartar otras posibles causas. Se sugiere para esta patología la toma de 4 biopsias en bulbo duodenal y 2 biopsias en segunda porción del duodeno.

Hallazgos histopatológicos
Los hallazgos identificados en la biopsia duodenal en los pacientes con sospecha de eosinofilia duodenal son motivo de controversia, no se ha llegado a un consenso por lo que no se han establecido los criterios para su diagnóstico lo que impide considerar esta patología una entidad clínica bien establecida:
Los hallazgos encontrados en las biopsias de estos pacientes son los siguientes:
- Incremento de eosinófilos. Es parte crucial del diagnóstico, no se ha establecido hasta el momento el punto de corte; en las gastritis eosinofílicas >52 eosinófilos por campo de alto poder(CAP), el incremento >100 por (CAP) confirma el diagnostico (7). En un estudio control previo realizado en población adulta sueca con dispepsia funcional, se encontró que la cantidad de eosinófilos era >22 entre la población sintomática vs los casos controles (Odds ratio = 11.7, 95%, IC 3.9–34.9) (12). En otro estudio, el incremento de eosinófilos en la primera porción del duodeno se asoció a saciedad temprana, este incremento en la segunda porción del duodeno se asoció con PDS (13).
- En biopsias gastrointestinales normales: los eosinófilos se localizan dentro de la lámina propia; en las enfermedades eosinofílicas del tubo digestivo se observa una distribución alterada de eosinófilos con invasión a sitios externos de la lámina propia estos hallazgos son considerados significativos en estas enfermedades (12).
- Otras alteraciones asociadas: son la disminución de mucina e incremento de actividad mitótica que son consideradas parte de la inflamación secundaria al incremento de eosinófilos y mastocitos.

Diagnostico diferencial
- Helicobacter Pylori. La presencia de infección crónica en presencia de ulceras en duodeno está asociada con incremento de eosinófilos antes y después del tratamiento.
- Hipersensibilidad a fármacos. Fármacos como los antiinflamatorios no esteroideos (AINES), micofenolato, inhibiendo de la enzima convertidora de la angiotensina (IECA) están asociados con incremento de eosinófilos y alteración de la arquitectura duodenal (13).
- Hipersensibilidad a alimentos. Dentro de las enfermedades eosinofílicas del tracto digestivo, se ha encontrado mayor incremento de eosinófilos y exacerbación de síntomas sobre todo con reacción alérgica a la proteína de lecha de vaca.
- Infecciones parasitarias. La eosinofilia sistémica y dentro del tracto gastrointestinal
está asociado con infección como con Anclyostoma duodenale, Strongyloides stercolaris, Trichinella spiralis, Anisaki y Cistisospora belli son alguna de las especies
- Enfermedad Celiaca. Se ha encontrado la asociación de incremento de eosinófilos en la infiltración de linfocitos intraepiteliales (9).
- Enfermedades inflamatorias intestinales. Al menos dos distintas teorías han tratado de explicarla como parte de su fisiopatología; la primera como parte de la respuesta inflamatoria dentro de la mucosa que exacerban el daño tisular, la segunda le atribuye un rol protector que promueve la recuperación de la mucosa o prevención de la inflamación.
- Enfermedades autoinmunes. La infiltración de eosinófilos se ha encontrado como un hallazgo típico en enfermedades como artritis reumatoide, esclerosis sistémicas, vasculitis y granulomatosas eosinofílica con poliangitis.

Tratamiento
Para el inicio del tratamiento es muy importante haber descartado otras causas de eosinofilia duodenal.
Al no haberse establecido aun los criterios diagnósticos que la identifiquen como una patología, no se ha propuesto tratamiento específico para esta patología, sin embargo, existen dianas terapéuticas que se han utilizado o están en investigación como parte del tratamiento de las enfermedades eosinofílicas gastrointestinales:
- Restricción de dieta. Debido a la asociación con alergia alimentaria y atopia, se recomienda la suspensión de los 6 alimentos con gran potencial alergénico (leche, soya, huevo, fibra, nueces y pescado), sin embargo, a pesar de la restricción de estos alimentos se ha reportado persistencia de síntomas.
- Esteroide: Inducen la apoptosis de los eosinófilos, así como la fagocitosis de los eosinófilos mediante la regulación de los macrófagos, inhiben la fosfolipasa A2 que induce la disminución de leucotrienos y prostaglandinas. Se recomienda budesónida (0.25 mg a 9 mg día) o prednisona (5 a 40 mg) por un curso de 2 semanas para la inducción de la remisión. En población pediátrica se ha recomendado el uso de fluticasona para el tratamiento de enteritis eosinofílica como parte del tratamiento (14).
- Agentes bloqueadores de citocina. Mepolizumab es un bloqueador de IL-15 la cual impide la formación de eosinófilos a partir de las células precursoras mieloides e inactivación de la IgE. Su uso se ha asociado a una disminución total de eosinófilos a nivel intestinal y periférico sin embargo no se ha encontrado mejoría sintomatológica.
- Ketotifeno. Antihistamínico-H1 de segunda generación no competitivo y estabilizador de mastocitos el cual ha demostrado mejoría de
los síntomas, sin embargo, tiene efectos colaterales importantes como incremento de peso y somnolencia excesiva.
- Montelukast. Inhibidor selectivo de los receptores de leucotrienos D4 ha tenido efectos positivos en la disminución de los síntomas, mantenimiento y remisión a largo tiempo de la disminución de eosinófilos periférico (15).
- Macrólidos. Se le atribuyen propiedades inmunomoduladores las cuales inhiben la producción de IL-2 por las células T, suprimen el efecto de IL-5 e inducen la apoptosis de los eosinófilos, se han reportado numerosos casos donde la infección de Helicobacter pylori fue asociada con gastritis eosinofílica y que el tratamiento de erradicación estuvo asociado con una resolución de la mucosa intestinal (16).
- Inhibidores de la bomba de protones. Asociado con la disminución de producción de ácido por las células parietales que mejora los síntomas en pacientes con síntomas de SDE. Sin embargo, se ha encontrado que disminuye la expresión de citocinas proinflamatorias (IL-8 y Eotaxina -3) (9).
Las terapias que han demostrado ser eficaces en el tratamiento de dispepsia funcional con eosinofilia duodenal incluyen los receptores antagonistas de leucotrienos (montelukast), y los inhibidores de bomba de protones, estos medicamentos son eficaces en la mejoría de los síntomas sin embargo no han sido eficaces en la reducción de la cantidad de eosinófilos en la mucosa.

Conclusiones
El espectro de las enfermedades gastrointestinales eosinofílicas es una condición clínica que en los últimos años se ha asociado con síntomas gastrointestinales inespecíficos. Para considerar el diagnostico de estas enfermedades es necesario haber descartado otras patologías que pudieran estar involucradas en los síntomas del paciente, una de estas patologías es la dispepsia que, por su gran prevalencia en la población general, su gran espectro de síntomas y difícil control afecta la calidad de vida del paciente, el grupo más afectado es la población económicamente activa por lo que repercute en la economía familiar. Se están realizando en todo el mundo investigaciones sobre su fisiopatología y su asociación con la dispepsia estas investigaciones establecerán criterios diagnósticos y permitirán identificar dianas terapéuticas que permitan desarrollar nuevos tratamientos.

Palabras clave: Eosinofilia duodenal dispepsia funcional

2023-08-12   |   248 visitas   |   Evalua este artículo 0 valoraciones

Vol. 18 Núm.1. Enero-Junio 2023 Pags. 8-15 Rev Invest Cien Sal 2023; 18(1)