Completo

Introducción.

La proteína C reactiva (CRP, del inglés C-Reactive Protein) es un reactante de fase aguda sintetizado en los hepatocitos y su secreción se encuentra relacionada con procesos inflamatorios, de origen traumático, infeccioso y autoinmunitario. Esta proteína es inducida por citoquinas proinflamatorias, principalmente IL-1, IL-6, TNF-α. Estas citoquinas proinflamatorias mantienen un umbral de concentración elevado en procesos de inflamación crónica de bajo grado que, a su vez, se ha reportado asociada a la resistencia a la insulina (RI). Este es un factor precipitante para el desarrollo de diabetes mellitus tipo 2 (DMT2) y síndrome metabólico (SM). Los niveles séricos de CRP se observan elevados en individuos obesos y su concentración se ha correlacionado positivamente con la RI y el desarrollo de SM. Por otro lado, la resistencia a la insulina es una condición frecuentemente descrita y con una alta prevalencia en México y el mundo. Esta condición se define como un aumento anormal en la concentración sérica basal o postprandial de insulina, asociada o no a hiperglicemia. Se estima que, en el 2021, la prevalencia de SM en México se situó entre el 38 al 55%. Este trastorno se encuentra estrechamente asociado con la alta prevalencia de sobrepeso y obesidad en la población. Además, el SM contribuye a la generación de productos de glicación avanzada (AGEs, del inglés Advanced Glycation End Products), que son responsables de una serie de mecanismos de señalización intracelular que inducen la formación de especies reactivas de oxígeno (ROS, del inglés Reactive Oxygen Species) y nitrógeno (RNS, del inglés Reactive Nitrogen Species), las cuales inducen estrés oxidante, por lo tanto, son capaces de producir daño y muerte celular. En este orden de ideas, el estado proinflamatorio que es favorecido por la RI, contribuye enormemente a la etiopatogenia del SM mediante una retroalimentación positiva: la inflamación genera más inflamación. Desde el punto de vista clínico, el patrón alimentario del paciente, involucra un comportamiento que se acompaña de sobreingesta calórica y sedentarismo, incluso, recientemente se ha propuesto la coexistencia de mecanismos neurales similares a los que se presentan en la adicción. En este correlato clínico se favorecen los mecanismos fisiopatológicos descritos anteriormente [1]. El presente trabajo ha realizado una revisión bibliográfica de la fisiopatología de la resistencia a la insulina y su relación con un estado proinflamatorio, en donde ciertas proteínas como la proteína C reactiva se encuentran elevadas y constituyen un marcador sensible a estos fenómenos. Así mismo, se analizan trabajos observacionales en poblaciones que determinan la correlación de los niveles elevados de CRP con el índice HOMA-IR, que es un modelo homeostático para evaluar la resistencia a la insulina. De esta manera, se presenta un instrumento de actualización que pretende evaluar la utilidad de la CRP como un marcador temprano de inflamación en esta condición metabólica.

Síndrome Metabólico.

El síndrome metabólico es un conjunto de trastornos que aumentan el riesgo de padecer enfermedad cardiovascular (ECV) y DMT2, teniendo como origen la resistencia a la insulina. Los trastornos que lo conforman son: obesidad abdominal, dislipidemias, hipertensión arterial, concentraciones disminuidas de la lipoproteína HDL y/o elevadas de lipoproteínas LDL. Los factores predisponentes de esta afección son múltiples y complejos, pero destacan la raza, la malnutrición, los cambios en el estilo de vida y la edad.[1] En América Latina se afirma que el 10.3% de los adultos mayores de 20 años, pudieran presentar SM. Asímismo, este trastorno es más frecuente en mujeres y su prevalencia aumenta con la edad. [2] Existen diversos criterios para el diagnóstico del SM, estos incluyen: la medición de circunferencia de la cintura, nivel sérico de triglicéridos, colesterol HDL, hipertensión arterial, microalbuminuria, relación albúmina-creatinina y glucosa en ayuno.

Obesidad.

La obesidad exógena es una enfermedad crónica que se presenta por una alta ingesta calórica sin un gasto de energía equivalente, lo que conlleva a la acumulacion de triacilgliceroles en el tejido adiposo. [3] De acuerdo con la OMS, se presenta sobrepeso cuando el índice de masa corporal (IMC) es igual o superior a 25 kg/m2 y obesidad cuando el IMC es igual o superior a los 30kg/m2. A su vez, la obesidad se subclasifica en [3]: _ Obesidad tipo I: 30-34.9 kg/m2 _ Obesidad tipo II: 35 – 39.9 kg/m2 _ Obesidad tipo III: 40 kg/m2 o más Los factores que intervienen en el desarrollo de la obesidad son los relacionados con la dieta, consumo de alimentos hipercalóricos y la falta de actividad física con un bajo gasto energético. También se puede padecer obesidad por alteraciones del sistema endocrino, especialmente a nivel de los ejes hipotálamo-hipófisis-adrenal (HPA), hormona del crecimiento o hipotálamo-hipófiso-gonadal (HPG)[4,5]. Esta condición se frecuentemente se asocia con dislipidemia, hiperglicemia en ayuno y un estado de inflamación crónica de bajo grado. En primer lugar, se observan incrementos de los triglicéridos totales y lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL), disminución de los valores de colesterol de lipoproteínas de muy alta densidad (HDL-colesterol) y, en el metabolismo de la glucosa, hay presencia de hiperinsulinemia.[6] .

Resistencia a la insulina.

La RI se presenta cuando los receptores de insulina no responden a las concentraciones tisulares habituales y tienden a desensibilizarse aún en altas concentraciones de esta hormona, lo que afecta su señalización intracelular. Los tejidos principalmente afectados por esta pérdida de la afinidad en la unión de la insulina a su receptor son el músculo esquelético, el hígado y el tejido adiposo. Se ha descrito una disminución en el número de receptores de insulina y de la actividad de las cinasas fosfoinositol 3 (PI3K) y proteína B (PKB/AKT), defectos funcionales del transportador de glucosa 4 (GLUT4) y aumento en la fosforilación de residuos de serina-treonina presentes en el receptor de insulina o en las proteínas substrato del receptor de insulina (IRS, del inglés Insulin Receptor Substrate), tales como IRS-1, IRS-2, IRS-4. Estas alteraciones se deben a ciertos agentes como citoquinas proinflamatorias (e.g.: TNF-α, IL-6), ácidos grasos saturados, aminoácidos, endotelina 1, angiotensina II y el hiperinsulinismo que estimulan la actividad de quinasas, fosforilando restos de serina y treonina en lugar de tirosina en los IRS, disminuyendo la interacción con la proteína PI3K y la activación de AKT. Debido a esto, el páncreas compensa la resistencia a la insulina produciendo mayores concentraciones de insulina, generando un estado de hiperinsulinismo; clínicamente observado como intolerancia a la glucosa.[1,7,8].. En el hígado, la RI se desarrolla por un exceso de ácidos grasos libres, los que acarrean isoformas de la proteína C quinasa (PKC) como PKC-β2, PKC-γ y PKC-θ desde el citosol a la membrana. En el interior de los hepatocitos se acumulan acil CoA y diacilglicerol DAG, que activan a las isoformas de PKC en la región β del receptor de insulina, fosforilando residuos de serina y ocasionando una disminución en la interacción de dicho receptor con los IRS, impidiendo a su vez, la activación vía PIK3 [9]. Por otro lado, en el tejido adiposo y el tejido muscular, la resistencia a la insulina se ve favorecida por la secreción de citoquinas proinflamatorias, responsables de la inhibición de las vías de señalización de la insulina [10]. El aumento de las adipoquinas provoca un incremento de la respuesta inflamatoria y el reclutamiento de macrófagos y citoquinas alrededor de los adipocitos muertos para desecharlos. Los mediadores inflamatorios, el factor de necrosis tumoral (TNF-?) o la interleucina 1 (IL-1) aumentan la lipólisis e disminuyen la afinidad del receptor de insulina (INSR). La lipólisis es activada por la señalización de la proteína quinasa A (PKA) y, en estado de alimentación, la insulina activa la señalización de Akt2, que a través de mecanismos desconocidos activa la fosfodiesterasa 3 (PDE3) e inhibe a la PKA para suprimir la lipólisis. Sin embargo, durante la resistencia a la insulina del tejido adiposo, se produce una disminución de la fosforilación de Akt2 (RAC-beta serina/treonina quinasa), lo que contribuye a la activación sostenida de la lipólisis. Como resultado, aumenta la producción de ácidos grasos no esterificados (NEFA) y los ácidos grasos circulantes, que son captados por el hígado y el músculo, contribuyendo a la acumulación ectópica de lípidos en ambos tejidos y esta acumulación intrahepática de lípidos desencadena la activación del eje DAG/PKCε. La PKCε fosforila directamente al INSR en la Thr1160 desensibilizándolo. Como resultado, la gluconeogénesis aumenta, ya que se suprime el mediador de la gluconeogénesis; la proteína de caja de horquilla 01 (FOXO1), que señaliza por la vía de la insulina. Además, en un estado de sobreingesta calórica a largo plazo, la lipogénesis de novo (DNL) aumenta, junto con sus mediadores mTORC1 y SREBP-1c. Aunque la activación de SREBP-1c por parte del INSR está alterada en la resistencia hepática a la insulina, otras entradas, como la activación de mTORC1 mediada por aminoácidos, pueden aumentar el flujo lipogénico [11]. Además, un aumento crónico de la lipogénesis contribuye a la acumulación de IMCL (lípidos intramiocelulares) y a la resistencia a la insulina inducida por lípidos. A diferencia del hígado, en el músculo esquelético, la resistencia a la insulina inducida por lípidos se inicia con la activación del eje DAG-PKCθ y la inhibición tanto de PI3k, como de la fosforilación de IRS-1. Como resultado, se impide la translocación de GLUT4 a la membrana plasmática y la captación de glucosa. Como mecanismo compensatorio durante un estado de sobreingesta calórica, el FGF21 desempeña un papel como hepatoquina, adipoquina y mioquina que controla la sensibilidad a la insulina en los animales resistentes a la insulina. Del mismo modo, el FGF15 se regula selectivamente como mecanismo de respuesta al estrés durante la ingesta con alto contenido en grasas, especialmente en el hígado y el tejido adiposo[11]. La RI puede derivar el desarrollo de diabetes mellitus tipo 2. Además, se asocia a SM y a las alteraciones que lo acompañan, así como a infecciones y traumatismos graves, enfermedades endocrinológicas (acromegalia, síndrome de Cushing) y cirugía mayor. Se determina mediante la medición de la concentración de insulina o péptido C [12]. Figura 1.

Insulinorresistencia mediada por inflamación.

Dentro de la etiopatogenia de la RI, la inflamación de bajo grado juega un papel importante, y condiciones clínicas como la obesidad pueden inducirla, destacando por su gran prevalencia, entre otras causas de inflamación sistémica. La inflamación sistémica de bajo grado se acompaña de la elevación de citoquinas proinflamatorias y leucocitos circulantes. A nivel tisular, se observa como una infiltración de células inmunitarias, y a nivel molecular, existe un pleiotropismo celular que se caracteriza por una mayor unión de factores transcripcionales proinflamatorios a elementos de respuesta celular, dependiendo la estirpe [3]. En condiciones basales, el heterodímero NFkB, integrado las proteínas Rel y p50, forma un complejo unido a la proteína inhibitoria IkBα, en el citosol. Ante un evento estresor (o “proinflamatorio”), las cinasas son activadas en respuesta a la señal de receptores de membrana, escindiendo dicho complejo. Esto permite la fosforilación de heterodímero RelA-p50 y su traslocación al núcleo celular, iniciando una cascada transcripcional que induce genes que codifican proteínas proinflamatorias como IL-6, IL-1 Y TNF-α. A su vez, esta cascada de eventos es responsable de la fosforilación del IRS-1, inhibiendo su señalización. Finalmente, estas señales intracelulares disminuyen la densidad membranal GLU4, lo que repercute en una menor captación de la glucosa sanguínea [13].

Insulinorresistencia mediada por lípidos.

La asociación entre la dislipidemia y la resistencia a la insulina se encuentra ampliamente documentada. En el músculo esquelético, los diglicéridos intermedian la actividad de quinasas que fosforilan proteínas blanco en los residuos de serina, siendo IRS-1, una de ellas. Lo anterior, como hemos resaltado ya, inhibe la señalización insulinérgica con el subsecuente desarrollo de desensibilización del receptor.[13] La RI mediada por lípidos está ligada a la inflamación, ya que los ácidos grasos libres producto de la lipolisis en los adipocitos, inducen señales de inflamación mediante la activación de los receptores de membrana tipo Toll (TLRs, del inglés Toll Like Receptors) que participan en la respuesta inmune innata activando al NFkB con la cascada subsecuente. [7,13]

Índice HOMA-IR.

HOMA-IR (Homeostatic Model Assessment Insulin Resistance) es el acrónimo en inglés del método utilizado para la cuantificación de la resistencia a la insulina con dos simples parámetros: insulina en ayunas y glucosa plasmática basal. Con él, se determina la sensibilidad a la insulina y el monitoreo de la función de las células beta.[12] Para ello, se determina la glucosa e insulina en ayuno de 10-12 h seriada en 3 con un intervalo de 5 minutos cada una y se utilizada la media de los tres resultados debido a que la liberación de insulina es pulsátil [8,14]. De acuerdo con un estudio realizado para determinar los valores de referencia para el método HOMA-IR se estableció como punto de corte el valor de 2.96, por lo tanto, un valor mayor éste es indicativo a resistencia a la insulina [15].

Proteína C-reactiva.

La proteína C-reactiva pertenece a la familia de las pentraxinas, es un polipéptido constituido por cinco subunidades globulares idénticas unidas por enlaces no covalentes, cada una con una secuencia de 206 aminoácidos, con un peso molecular que oscila entre 118-130K. Su síntesis ocurre en el hígado, células musculares lisas vasculares y las células endoteliales cuando se cursa un trauma, inflamación o proceso infecciosos, favoreciendo la respuesta de fase aguda del organismo que activa a los macrófagos secretores de citoquinas proinflamatorias como IL-1β la IL-6 y TNF-α, que estimulan la producción de la proteína C reactiva. Éstas, al ser proteínas opsoninas, se enlazan a las macromoléculas liberadas e inducen la fagocitosis. Dentro de todo su proceso también interviene en la activación de la vía clásica del complemento. [16,17]. A nivel molecular, el gen especifico de la CRP se encuentra en el locus 1q23.2 en el brazo largo del cromosoma 1. La proteína se sintetiza en los hepatocitos, primero como monómero y después se ensambla como un pentámero en el retículo endoplásmico de la célula, en donde también se retiene y se libera lentamente cuando se encuentra en estado de reposo (no inflamatorio) al unirse a dos carboxilesterasas (gp60a y gp50b). Sin embargo, en presencia de citocinas proinflamatorias, la CRP que se une a las carboxilesterasas disminuye y se secreta rápidamente. La liberación de la CRP se ve regulada por las citoquinas IL-1β, IL6, TNF-α que a su vez, también se encargan de la expresión de diversos genes de proteínas de fase aguda mediante la transcripción del transductor de señal y activador de la transcripción 3 (STAT3), perteneciente a la familia de C/EBP y las proteínas Rel (NFkB). Los principales factores de transcripción de la CRP son los miembros de la familia C/EBPβ y C/EBPδ [17,18]. En un individuo sano, sus valores son <1mg/L en suero, no obstante, funciona como marcador de procesos infecciosos e inflamatorios de fase aguda elevando su valor normal hasta 100 en las primeras 24 a 48 horas. Su vida media es de 19h, produciéndose rápidamente, aumentando sus valores séricos dentro de las primeras 6h y siendo las 24h su pico máximo.[12,16,19]

Utilidad clínica de la proteína C-reactiva.

La rápida síntesis de la proteína C-reactiva después de una lesión tisular o una infección sugiere que contribuye a la defensa del huésped y que forma parte de la respuesta inmunitaria innata. Los niveles plasmáticos de la CRP aumentan de alrededor de 1 μg/mL a 500 μg/mL dentro de las primeras 24 a 72 horas posteriores al daño tisular grave, como traumatismo y cáncer progresivo. Al finalizar el estímulo, los valores descienden durante 18-20 horas, cerca de la vida media de la CRP. Así pues, la proteína C-reactiva es un marcador de inflamación, sin embargo, es inespecífico. Su elevación es útil para el diagnóstico de enfermedades intercurrentes en pacientes inmunocomprometidos, vigilancia de tratamientos contra procesos inflamatorios o infecciones, detección de enfermedades de acción específica, complicaciones generadas postoperación y diagnóstico diferencial. [12,18]. En infecciones de origen bacteriano, la fosfocolina presente en los protómeros de la proteína de unen a las fosfocolinas o fosfoetanolamina presente en la superficie de membrana de bacterias como e.g. Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, para continuar con la activación del complemento.[17] Por otra parte, existe una asociación entre los niveles ligeramente elevados de proteína C-reactiva y el incremento de riesgo de episodios coronarios, accidente cerebrovascular y desarrollo de la enfermedad arterial periférica.[12] Cuando existe resistencia a la insulina, aumenta el flujo de ácidos grasos hacia el hígado e incrementa la producción de VLDL ricas en triglicéridos (Tg) en los hepatocitos. En condiciones no patológicas, la proteína trasportadora de ésteres de colesterol (PTEC) sintetiza LDL que intercambian colesterol por Tg para ser eliminadas por lipasas. Sin embargo, en una hipertrigliceridemia, el proceso es inverso. Las moléculas de LDL están mayormente constituidas por Tg y escasas de colesterol, posteriormente pierden Tg por intervención de lipasas, dando lugar a partículas LDL pequeñas y densas que son asociadas a mayor riesgo coronario puesto que se acumulan en la íntima arterial y esto a su vez eleva los niveles de proteína C-reactiva por la inflamación producida.[7]

Lipoinflamación.

El tejido adiposo esta constituido por adipocitos y sus células en proceso de maduración, los preadipocitos, células endoteliales, pericitos, fibroblastos y mastocitos. A su vez está constitudo por células del sistema inmune. No obstante, cuando una persona padece obesidad, inicia un proceso de reclumatiento celular y un incremento de mediadores como TNF-α, IL-6, IL- 1b, IL-18, proteína 1 quimiootáctica de monocitos (MCP-1), angiotensina II, proteína A amiloide sérico, con incremento de leptina y reduccion de adiponectina circulante que da lugar a la inflamación en los adipocitos (inflamación de tipo 1 o proinflamación)[ 6,20,21,22] . En el tejido adiposo se acumulan triglicéridos por el consumo en exceso de calorías provenientes principalmente de carbohidratos, y con ello aumentando la maduración y diferenciación de los preadipocitos. Cuando sobrepasa el umbral de almacenamiento incrementan los depósitos de grasa visceral y los adipocitos aumentan tamaño por hipertrofia. Estas alteraciones provocan en los adipocitos modificaciones estructurales que generan inflamación crónica con repercusiones sistémicas y locales. En las situaciones de hipertrofia se presentan zonas de hipoxia en donde existe secreción de adipocitoquinas pro-inflamatorias y pérdida del almacenamiento de los triglicéridos por lo que también se liberan ácidos grasos que se depositan en los órganos diana de la insulina o actúan como antígenos que activan las vías proinflamatorias de las células. Por otra parte, la hipoxemia induce la muerte de los adipocitos perifericos aumentando así la reacción inflamatoria [6,22]. En individuos con IMC normal, los macrófagos residen en el tejido adiposo, tejido adiposo visceral y tejido adiposo subcutáneo. Con el desarrollo de la obesidad sus cantidades aumentan progresivamente constituyendo la población de células inmunes más grande en el tejido adiposo cuando la obesidad ya es establecida. Estos se clasifican en dos clases basados en la expresión de los antígenos específicos, los macrófagos M0 y M2 (antiinflamatorios). En condiciones de sobrepeso y obesidad ocurre el fenómeno de cambio fenotípico en los macrófagos M2, un cambio en su polarización que los transforma a M1 que son células proinflamatorias. Debido a la liberación de la proteína quimioatrayente de macrófagos (MCP-1) se comienza un proceso de infiltración de macrófagos M1 elevando la concentración de macrófagos en el tejido adiposo de 10% al 40% siendo responsables de la secreción de las sustancias pro-inflamatorias y específicamente, son responsables de un 50% de la secreción de TNF-α el cual participa en el fenómeno de resistencia a la insulina contrarrestando la acción de la hormona en los adipocitos mediante inhibidores en la vía de señalización de la insulina, es decir, afecta tanto a sus receptores como su sustrato, el IRS-1 (Figura 3) [18,20,22,23]. A la acumulación de macrófagos en el tejido adiposo precede la acumulación de linfocitos T, células NK (Natural Killer) y NKT (Natural Killer T), linfocitos B y linfocitos CD4+ y CD8+. Este fenómeno también participa en la resistencia a la insulina puesto que disminuye la sensibilidad a la insulina.(24). Los mediadores proinflamatorios IL-1b, IL6 y el TNF-α estimulan la producción de la proteína C-reactiva, por lo tanto, en pacientes con obesidad, con macrófagos M1 secretando estas sustancias proinflamatorias mantendrán presencia de la proteína C-reactiva en sangre [16.22], figura 3.

Relación entre CRP e índice HOMA-IR.

Un estudio realizado por Galchevadonde los sujetos de estudio fueron 168 niños caucásicos prepúberes sanos se buscó establecer la relación de la obesidad abdominal con el desarrollo de factores de riesgo cardiometabólico [24]. A diferencia de otros estudios, en este no hubo interferencia de factores como el tabaquismo, enfermedad vascular avanzada o afecciones crónicas. Se utilizó como medida de adiposidad el perímetro de cintura debido a la asociación de ésta con el riesgo del desarrollo de enfermedad cardiovascular y diabetes en adultos, inclusive si son normopeso o con sobrepeso de acuerdo con su IMC. Las concentraciones de CRP se encontraron elevadas en niños sanos con obesidad abdominal en comparación con los niños no obesos, pero dicha diferencia no fue significativa. Por esto, los autores plantean la hipótesis sobre que es necesario un periodo más largo de exposición o acumulación de grasa para alcanzar un grado crítico de inflamación antes de que los efectos de la CRP sean significativos. Se halló que la relación de la PCR y la presión arterial sistólica se debe a los cambios vasculares inducidos por la inflamación y conducen al desarrollo de una condición hipertensiva en la infancia. Por otro lado, las citoquinas evaluadas fueron IL-6 y TNF-α, las cuales, no tuvieron asociación con las medidas de adiposidad o los factores de riesgo cardiometabólico como se encontró en otros estudios. Las razones para esto plantean los autores, pudieron ser la edad, raza, etapa puberal, grado de obesidad y distribución de la grasa. Sin embargo, puesto que los sujetos de estudio fueron prepúberes, los autores no descartan que la IL6 y el TNF-α en un futuro genere riesgos cardiometabólicos. En otro estudio realizado por Ramírez, donde los sujetos de estudio fueron mujeres con normopeso y obesidad, las mujeres con obesidad mostraron mayores concentraciones séricas de CRP y éstos se correlacionan positivamente con el IMC y circunferencia de cintura. Ramírez demostró que las mujeres con obesidad tuvieron niveles elevados de HOMA-IR y HOMA- β (índice que mide la secreción de insulina), por lo tanto, presentaron mayor RI. Adicionalmente, las mujeres con obesidad presentaron niveles elevados de HOMA-β, lo que significa que existe una mayor producción de insulina que compensan los niveles elevados glucosa sérica para regular la homeostasis. Este índice se correlacionó con los niveles de PCR demostrando que existe mayor producción de insulina en un estado de inflamación crónica de bajo grado y consecuentemente se produce un deterioro de las células β y desarrollo de diabetes clínica. Además, se evaluó la sensibilidad a la insulina con el índice de Matsuda, el cual valora la sensibilidad periférica de la insulina (entre menor sensibilidad a la insulina, menor índice de Matsuda), con hallazgos de que las mujeres con obesidad manifestaron menor sensibilidad periférica a la insulina y tienen mayores concentraciones de PCR. Así, se concluye que existe una estrecha relación entre la escasa sensibilidad a la insulina y el estado inflamatorio crónico de bajo grado en las pacientes con obesidad. Consecutiva y adicionalmente al trabajo de Ramirez, Tangvarasittichai 2015 encontró que las mujeres con obesidad a su vez mostraban valores elevados de presión arterial, TNF-α, IL-6 y CRP y disminución del colesterol HDL, factores clave del síndrome metabólico. Esto corrobora la relación entre las concentraciones elevadas de las citoquinas más importantes del síndrome metabólico (TNF-α, IL-6 y CRP) con el estado inflamatorio crónico de bajo grado en los pacientes, dado que la IL-6 promueve el desarrollo de la CRP. Tangvarasittichai también demostró que las concentraciones elevadas de TNF-a, la IL-6 y la PCR predicen el desarrollo de la DM y trastornos de la glucosa. Se sabe que el TNF-α afecta a la señalización del receptor de la insulina. El TNF-α también inhibe la lipoproteína lipasa (LPL) y estimula la lipólisis en los adipocitos, por otra parte, la IL-6, inhibe la expresión de la LPL, mas no estimula la lipolisis como el TNF-α. Sin embargo, la IL-6 actúa como hormona circulante o como regulador local de la acción de la insulina, mientras que la sobreproducción del TNF-α se implica en la patogénesis de la resistencia a la insulina en pacientes obesos [26,27]. En contraste, un estudio realizado con población asiática, Uemura demuestra también que la elevación de CRP en suero es un biomarcador de inflamación además que la asociación de la CRP sérica con la RI aumenta con los pacientes obesos, posiblemente llegando a desarrollar DM2, aunque ésta no tan común en Japón como en las poblaciones occidentales. En general, la población asiática tiene un IMC menor que las poblaciones occidentales y debido a esto, los criterios de corte del IMC para sobrepeso y obesidad en los asiáticos son inferiores a los criterios de clasificación internacionales. Dado que los japoneses tienen capacidad innata de menores concentraciones de secreción de insulina, son más susceptibles a la resistencia a la insulina con pequeñas alteraciones en la homeostasis de la glucosa. Se observó que la relación entre la elevación sérica de la CRP y aumento de la RI se puede explicar por el aumento del IMC y/o la adiposidad visceral. A su vez, la CRP puede afectar negativamente a la sensibilidad a la insulina mediante acción directa en el hígado por acción de citoquinas, como se ha observado en los anteriores estudios [28]. Otro estudio realizado por Noordam demuestra que, al contrario de los anteriores estudios, la resistencia a la insulina y su asociación con el tejido adiposo subcutáneo estaba mediada en gran medida por la leptina mas no por la CRP o la adiponectina. A su vez, la asociación entre el tejido adiposo visceral y la RI estaba parcialmente mediada por la leptina y la adiponectina y no por la PCR. Independientemente de cualquier factor predisponente en los pacientes, las concentraciones de adiponectina y leptina tanto en las mujeres y hombres seleccionados para el estudio (n=5772) fueron similares, por lo tanto, se sugiere que la leptina y la adiponectina y su relación con la grasa corporal y la RI es sólida. Los autores en el estudio sugieren que la resistencia a la leptina (reflejada por las mayores concentraciones séricas de leptina) puede demostrar la asociación observada en el tejido adiposo subcutáneo y la resistencia a la insulina; a su vez la resistencia a la leptina influye en el desarrollo de la DMT2. Sin embargo y como se menciona en el estudio, los pacientes con perímetro de cintura elevado (relacionado con tejido adiposo visceral) tenían un porcentaje aún más elevado de desarrollar diabetes de tipo 2 en mujeres y hombres independientemente de la adiposidad general [29,30]. En el estudio de Ponce encontraron que, en una muestra de 933 sujetos no obesos, las personas con CRP alta (198% más elevado que los valores normales) tienen mayor frecuencia de presentar resistencia a la insulina con respecto a los pacientes que no tienen CRP alto. Esto es, que las concentraciones elevadas de CRP, en ausencia de patología infecciosa, se asocian con una mayor prevalencia de RI en sujetos no obesos incluso después de hacer un ajuste de covariables como el IMC, sexo, edad y actividad física. Se concluyó que la relación de la CRP y la resistencia a la insulina conlleva un estado de inflamación crónico de bajo grado que desarrolla alteraciones metabólicas incluso si el paciente no es obeso. Esto se debe a que la inflamación crónica de bajo grado es capaz de activar el sistema inmune innato como adaptativo y activar una cascada de citoquinas inflamatorias responsables de la resistencia a la insulina. Las limitaciones de este estudio resultan mínimas, una de ellas fue el empleo del HOMA-IR como marcador de RI y no la pinza hiperinsulinemica-euglucemica, la cual es la gold estándar, sin embargo, ésta última es una prueba más compleja para la muestra que se estudió [30]. Finalmente, este estudio se relaciona con el realizado por Gelaye, el cual demuestra la asociación de la CRP con la RI. Tras hacer el ajuste de IMC, la edad y el hábito de fumar en la muestra (N=1525), los que presentaron concentraciones de CRP >2.53 mg/L (407 pacientes) tenían un riesgo más de 2 veces mayor de padecer IR que los que tenían concentraciones de CRP <1.81 mg/L (508 pacientes). Se encuentra que, como en otros estudios, que el HOMA-IR elevado podría deberse a la presencia de una inflamación crónica de bajo grado. Además, se halló que la CRP se une a membranas de las células vasculares dañadas, activando el complemento o potenciando la producción de agentes trombogénicos. Como limitantes, se tiene que una sola determinación de CRP proporcione información integra en el tiempo del estado de inflamación, sin embargo, las concentraciones de CRP séricas son estables un largo periodo de tiempo y similar al estudio de Ponce se empleó el HOMA-IR para evaluar la resistencia a la insulina en una muestra de 1525 pacientes [31].

Conclusión.

La obesidad abdominal induce en los pacientes inflamación crónica de bajo grado que contribuye al desarrollo de resistencia a la insulina, siendo un factor de riesgo para la diabetes mellitus tipo 2 y el síndrome metabólico. Sin embargo, se encontró que en pacientes con peso normal, los niveles elevados de PCR en ausencia de un proceso infeccioso, se asocian con el desarrollo de resistencia a la insulina. Esto puede deberse a factores como la raza, el sexo, la edad y actividad física, dado que, la disminución de la actividad muscular, disminuye el umbral de citoquinas antiinflamatorias y, por lo tanto, las concentraciones de IL-6 se mantienen o aumentan induciendo la producción CRP. Existe una relación entre la proteína C-reactiva y el índice HOMA-IR en adultos y, por tanto, la resistencia a la insulina. La CRP es una proteína de síntesis hepática que se eleva en procesos inflamatorios, infecciosos o traumáticos, por lo tanto, en un estado inflamatorio crónico de bajo grado, se segregan citoquinas proinflamatorias que elevan concentraciones séricas de CRP y desarrollan irregularidades en la homeostasis de la glucosa generando el desarrollo de resistencia a la insulina, responsable de la DMT2 y el síndrome metabólico. En conclusión, el índice HOMA-IR se correlaciona positivamente con los valores de PCR en procesos inflamatorios crónicos de bajo grado y puede representar una utilidad diagnóstica en la evaluación del grado de resistencia a la insulina en los pacientes no obesos.

Palabras clave: Proteína C Reactiva HOMA-IR Resistencia a la Insulina Inflamación de Bajo Grado Síndrome Metabólico.

2023-09-19   |   708 visitas   |   Evalua este artículo 0 valoraciones

Vol. 18 Núm.1. Julio 2023 Pags. 55-63 Rev Invest Cien Sal 2023; 18(Supl. 1)